大約40%的美國(guó)人口和全球六分之一的人患有肥胖癥，全球發(fā)病率激增。各種飲食干預(yù)，包括碳水化合物、脂肪和最近的氨基酸限制，都被用來(lái)對(duì)抗這種流行病。

2025年5月21日，美國(guó)紐約大學(xué)Evgeny Nudler、Dan R. Littman共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的研究論文，該研究報(bào)道了了去除單個(gè)氨基酸對(duì)小鼠體重的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與必需氨基酸限制相比，條件性半胱氨酸限制導(dǎo)致了最顯著的體重減輕，在1周內(nèi)達(dá)到30%,這很容易逆轉(zhuǎn)。半胱氨酸缺乏激活了整合的應(yīng)激反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，它們相互放大，導(dǎo)致GDF15和FGF21的誘導(dǎo)，部分解釋了表型。

值得注意的是，研究人員觀察到組織輔酶A (CoA)水平較低，這被認(rèn)為是非常穩(wěn)定的，導(dǎo)致線粒體功能和代謝重組減少。這導(dǎo)致能量效率低下的無(wú)氧糖酵解和有缺陷的三羧酸循環(huán)，伴隨著丙酮酸、乳清酸、檸檬酸、α-酮戊二酸、富氮化合物和氨基酸的持續(xù)尿排泄。總之，該研究表明，與其他氨基酸限制相比，半胱氨酸限制通過消耗GSH和CoA，對(duì)體重減輕、新陳代謝和應(yīng)激信號(hào)產(chǎn)生最大影響。這些發(fā)現(xiàn)提出了解決一系列代謝疾病和日益嚴(yán)重的肥胖危機(jī)的策略。

William C. Rose在1937年的開創(chuàng)性工作揭示了九種必需氨基酸（EAAs）:組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。值得注意的是，半胱氨酸在胱硫醚γ-裂解酶(CSE，也稱為CTH和CGL)或胱硫醚β-合酶(CBS)突變的動(dòng)物中也是必需的，胱硫醚β-合酶是反式硫化途徑的酶。廣泛的研究已經(jīng)檢驗(yàn)了去除單個(gè)EAA的效果，闡明了它們?cè)谛玛惔x、能量消耗以及體重和脂肪減少中的作用。

氨基酸剝奪通過GCN2觸發(fā)整合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)，GCN2檢測(cè)不帶電荷的tRNAs并磷酸化翻譯起始因子eIF2α。磷酸化的eIF2α抑制一般翻譯，同時(shí)促進(jìn)關(guān)鍵ISR轉(zhuǎn)錄因子ATF4及其下游靶標(biāo)，包括FGF21和GDF15的翻譯。含硫氨基酸限制(SAAR)飲食，即結(jié)合低蛋氨酸和半胱氨酸(Cys)的飲食，是值得注意的，因?yàn)樗梢匝娱L(zhǎng)壽命，防止嚙齒動(dòng)物和線蟲的代謝疾病。然而，尚不清楚SAAR的益處是由甲硫氨酸還是半胱氨酸限制驅(qū)動(dòng)的。半胱氨酸不僅是蛋白質(zhì)氨基酸，也是谷胱甘肽(GSH)生物合成的限制性中間代謝物。半胱氨酸和泛酸(維生素B5，以下簡(jiǎn)稱B5)在輔酶A合成中也有著重要的作用，盡管沒有得到充分的認(rèn)識(shí)。輔酶A也被認(rèn)為是非常穩(wěn)定的，因?yàn)榉肂5缺乏飲食長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月的小鼠沒有顯示輔酶A的顯著損失。

半胱氨酸缺乏導(dǎo)致體重快速下降（圖源自Nature）

研究人員分析細(xì)胞的代謝途徑后發(fā)現(xiàn)，在缺少半胱氨酸的情況下，細(xì)胞為了獲得能量而燃燒碳水化合物和脂肪的方式會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致儲(chǔ)存的脂肪迅速燃燒，并減少脂肪的生成。具體機(jī)制來(lái)說(shuō)，半胱氨酸的缺乏快速激活了細(xì)胞的整合應(yīng)激反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致輔酶A（CoA）水平顯著下降。伴隨著CoA水平下降，細(xì)胞的代謝效率變得十分低下，那些無(wú)法被有效利用的中間代謝產(chǎn)物只好被排出體外，最終體重迅速下降。但這種減重易于逆轉(zhuǎn)，在補(bǔ)充半胱氨酸的攝入后，小鼠的體重仍會(huì)恢復(fù)。研究人員興奮地指出，過去對(duì)于CoA如何影響成年小鼠的代謝所知甚少，“這些令人驚訝的研究結(jié)果揭示了極低的半胱氨酸水平會(huì)通過激活一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的生物學(xué)途徑引發(fā)小鼠快速減脂。”

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，在飲食來(lái)限制半胱氨酸并不容易，因?yàn)榘腚装彼岽嬖谟诖蠖鄶?shù)高蛋白食物中。但低半胱氨酸含量（減少紅肉攝入量）且富含水果和某些蔬菜的飲食方式是可行的，而且也能帶來(lái)同樣的健康益處。開發(fā)藥物方法來(lái)選擇性地降低肝臟等關(guān)鍵器官中的半胱氨酸水平，可能會(huì)提供一種有針對(duì)性的療法，從而更有效地減少脂肪、降低體重。

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參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08996-y