摘要：基因治療作為醫學領域的新興方向，正為多種遺傳疾病和獲得性疾病帶來治愈希望。本文系統梳理基因治療的核心原理，包括基因添加 / 增強、基因抑制和基因組編輯等方法，以及體外和體內基因轉移技術。結合血友病和脊髓性肌萎縮癥等實例，分析基因治療在臨床應用中的安全性、有效性及面臨的挑戰，如免疫反應、插入突變風險等。同時探討基因治療的監管、倫理及醫保支付等問題，為讀者呈現這一前沿領域的發展現狀與未來展望。一、基因治療：從科學設想到臨床實踐的跨越

1972 年，Friedmann 和 Roblin 首次提出基因修飾可能成為治愈遺傳性疾病的方法，開啟了基因治療的探索之路。20 世紀 90 年代初，首批基因治療臨床試驗啟動，但 1999 年的一例患者死亡事件和后續發現的插入突變導致白血病案例，為這一領域敲響了安全警鐘。經過多年技術改進和安全優化，基因治療如今已成為治療多種嚴重疾病的希望之光，在免疫缺陷、脊髓性肌萎縮癥、血友病等疾病的治療中取得突破，多款產品獲批上市，更多療法處于臨床試驗階段。

二、基因治療的核心原理與技術方法（一）基因治療的三大策略

1. 基因添加 / 增強：這是目前最常用的基因治療方式，通過導入正常基因來替代功能缺陷的基因。例如，在血友病治療中，利用腺相關病毒（AAV）載體將正常的凝血因子基因導入患者細胞，使其表達足夠的凝血因子，減少出血事件（圖 1a）。

2. 基因抑制：當疾病由基因功能獲得性突變引起時，通過導入抑制性序列（如 microRNA、短發夾 RNA）來抑制異常基因的表達（圖 1b）。

3. 基因組編輯：借助 CRISPR - Cas9 等工具，實現對基因組的精準修復。該技術通過引入雙鏈斷裂，激活細胞內的非同源末端連接（NHEJ）或同源定向修復（HDR）機制，實現基因的敲除、插入或替換（圖 1c）。首個基于 CRISPR 的基因治療藥物 exagamglogene autotemcel 已獲歐盟批準，用于治療輸血依賴性 β- 地中海貧血和嚴重鐮狀細胞病。

（二）基因轉移的兩大路徑

1. 體外基因治療：提取患者細胞（如造血干細胞、T 細胞），在體外進行基因修飾后回輸體內。CAR - T 細胞療法是其典型代表，通過改造 T 細胞使其表達嵌合抗原受體，靶向殺傷腫瘤細胞。目前已有 6 款 CAR - T 產品在歐洲獲批，用于治療 B 細胞惡性腫瘤和多發性骨髓瘤。

2. 體內基因治療：直接將攜帶治療基因的載體注入患者體內，靶向特定組織（如肝臟、神經元）。AAV 載體因免疫原性低、靶向性好，成為體內基因治療的首選平臺。例如，治療血友病 A 和 B 的 valoctocogene roxaparvovec 和 etranacogene dezaparvovec，以及治療脊髓性肌萎縮癥的 onasemnogene abeparvovec 均采用 AAV 載體。

病毒載體是基因治療的主要遞送工具，可分為整合型和非整合型：

• 整合型載體（如逆轉錄病毒、慢病毒）：能將基因穩定整合到宿主基因組，適用于體外基因治療，但存在插入突變風險。

• 非整合型載體（如 AAV、腺病毒）：以附加體形式存在于細胞中，適用于體內基因治療，免疫原性和插入突變風險較低。

三、基因治療的臨床應用與典型案例（一）血友病：從終身注射到一次治愈的突破

血友病是由凝血因子 VIII（A 型）或 IX（B 型）基因缺陷引起的 X 連鎖隱性出血性疾病。傳統治療需定期靜脈輸注凝血因子，給患者帶來巨大負擔。

• 治療進展：2022 年和 2023 年，歐盟分別批準 valoctocogene roxaparvovec（AAV5 載體遞送 F8 基因）和 etranacogene dezaparvovec（AAV5 載體遞送 F9 基因）用于治療血友病 A 和 B。這兩種療法通過靜脈輸注，使患者肝臟持續表達凝血因子，顯著減少出血事件，部分患者可擺脫定期輸注。

• 挑戰：約 30%-60% 的人群存在抗 AAV 抗體，可能影響治療效果；治療后可能出現轉氨酶升高，需密切監測和免疫抑制處理。

SMA 是由 SMN1 基因缺失或突變導致的常染色體隱性遺傳病，表現為進行性肌肉萎縮和無力。

• 治療突破：2020 年獲批的 onasemnogene abeparvovec（AAV9 載體遞送 SMN 基因）通過一次靜脈輸注，使運動神經元表達正常 SMN 蛋白，顯著改善患者運動功能和生存率。長期隨訪顯示，接受治療的嬰兒型 SMA 患者可實現站立、行走，且無需永久通氣。

• 安全性考量：治療后可能出現肝酶升高，需預防性使用糖皮質激素；長期過度表達 SMN 蛋白的潛在毒性仍需關注。

1. 免疫反應：AAV 載體可能引發體液免疫和細胞免疫反應，導致治療效果下降或嚴重不良反應。例如，在 SMA 治療中，曾出現因免疫反應導致的急性肝衰竭案例。

2. 插入突變風險：整合型載體可能插入癌基因附近，誘發癌癥。盡管慢病毒載體的整合模式較逆轉錄病毒更安全，但仍需長期監測。

3. 脫靶效應：基因組編輯技術如 CRISPR 可能導致非預期的基因編輯，引發潛在風險。

1. 載體容量限制：AAV 載體僅能容納約 4.7kb 的 DNA，限制了較大基因的遞送，如血友病 A 的 F8 基因需刪除 B 結構域才能裝入 AAV 載體。

2. 規模化生產挑戰：病毒載體的大規模生產難度大、成本高，制約了基因治療的普及。

3. 靶向效率問題：體內基因治療的靶向效率有待提高，尤其是中樞神經系統等復雜組織的基因遞送。

1. 高昂的治療費用：基因治療一次性費用極高（如 onasemnogene abeparvovec 定價約 210 萬美元），給醫保系統帶來巨大壓力，需探索創新支付模式。

2. 倫理爭議：生殖細胞基因編輯等領域存在倫理爭議，需建立嚴格的監管框架。

3. 公平可及性：先進基因治療技術可能加劇醫療資源分配不均，需制定政策保障弱勢群體獲得治療機會。

基因治療已從實驗室走向臨床，為眾多難治性疾病帶來治愈希望。未來，隨著技術進步（如新型載體開發、精準基因組編輯）、生產工藝優化和監管體系完善，基因治療有望更安全、有效、可及。然而，仍需解決免疫反應控制、長期安全性驗證、成本降低等關鍵問題。同時，全社會需就基因治療的倫理、醫保支付等問題達成共識，推動這一革命性療法惠及更多患者。

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