撰文丨亦

髓母細胞瘤（ Medulloblastoma）是兒童最常見的惡性腦腫瘤之一，其中 3 /4 兩種亞型 （Group 3/4 ） 因高度異質(zhì)性和治療抵抗性導(dǎo)致生存率極低。傳統(tǒng)組學(xué)方法（如批量測序）雖揭示了腫瘤間異質(zhì)性，但對腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、癌基因畸變的作用及拷貝數(shù)變異（CNV）在腫瘤進化中的機制仍不清楚。此外，癌基因（如MYC、MYCN、PRDM6 ）是否驅(qū)動腫瘤起始尚未明確，這阻礙了精準(zhǔn)治療策略的發(fā)展 。

近日， 來自 德國海德堡 霍普兒童癌癥中心的Lena M. Kutscher、Stefan M. Pfister團隊合作，共同在Nature上發(fā)表了一篇題為Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation的文章， 聚焦于 Group 3/4髓母細胞瘤的遺傳進化機制 ， 指出 了 原癌基因的異常驅(qū)動髓母細胞瘤進展，而非起始，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認為癌基因是腫瘤起始的關(guān)鍵驅(qū)動因素的觀點 。

作者使用單細胞多組學(xué)技術(shù) 聯(lián)合分析 ，分別應(yīng)用單細胞核 RNA測序（snRNA-seq）和單細胞核ATAC測序（ snATAC -seq） ， 解析腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可及性，識別亞克隆及其功能狀態(tài)（增殖、分化、祖細胞活性） ， 精準(zhǔn)關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)錄調(diào)控與拷貝數(shù)變異，顯著提高了亞克隆鑒定的分辨率 。 而后應(yīng)用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，通過多重原位雜交技術(shù)（ 100基因panel）揭示亞克隆的空間分布模式，發(fā)現(xiàn)MYC/MYCN亞克隆的混雜或隔離特征。

隨后， 結(jié)合單細胞數(shù)據(jù)， 作者應(yīng)用全基因組測序 驗證拷貝數(shù)變異和體細胞突變的進化時序，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹。基于體細胞突變密度和拷貝數(shù) 事件的時間推斷腫瘤起源，模擬從妊娠早期到臨床診斷的腫瘤進化軌跡，建立群體遺傳學(xué)模型 。

最后使用 單細胞 DNA-RNA共測序（ ResolveOME 技術(shù)）和熒光原位雜交（FISH） 進行腫瘤內(nèi)亞克隆的驗證 ，證實了 亞克隆的存在及其拷貝數(shù)變異（ CNV）的一致性 ，揭示了亞克隆內(nèi)部的遺傳一致性和腫瘤整體不同亞克隆之間的遺傳異質(zhì)性。

該研究揭示了 Group 3/4髓母細胞瘤的進化規(guī)律， 顛覆傳統(tǒng)認知，挑戰(zhàn)“癌基因驅(qū)動腫瘤起始”的觀點， 重新定義了癌基因在腫瘤進展中的角色， 提出大范圍 CNV是Group 3/4髓母細胞瘤的起始事件，為早期干預(yù)提供新靶點 。為臨床診斷、治療和預(yù)防策略提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08973-5.

制版人： 十一

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