近日，我院結直腸外科學科帶頭人蘭平教授、結直腸外科六區主任何曉生主任醫師團隊在腫瘤學經典雜志Cancer Research（中科院一區，IF=12.5）在線發表題為“Arginine Deprivation Induces Quiescence and Confers Vulnerability to Ferroptosis in Colorectal Cancer”的研究論文。該研究闡述了結直腸癌對外源性精氨酸成癮的分子基礎，并據此提出了將精氨酸剝奪療法應用于結直腸癌治療的可能性。此外，研究團隊進一步指出了鐵死亡誘導與精氨酸剝奪之間的協同腫瘤抑制作用，并通過體內外實驗對該發現進行了驗證。該研究成果為靶向腫瘤代謝過程應用于結直腸癌的治療提供了一種全新的思路和策略。

結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是我國發病率第二、死亡率第四的惡性腫瘤，給我國社會經濟的發展和人民群眾的健康帶來了沉重的負擔。盡管目前結直腸癌有多種治療方法，但這些治療選擇仍存在一些局限性。因此，如何提高現有治療方法的療效或開發具有普適性的新型腫瘤治療策略是當前腫瘤相關研究中的關鍵問題。

代謝重編程是惡性腫瘤的標志性特征之一，腫瘤細胞通過重塑代謝過程以支撐自身快速生長和增殖的需求。在此基礎上，用靶向腫瘤中的異常代謝過程以抑制腫瘤進展的方式已經成為了一種新興的腫瘤治療策略。其中，基于腫瘤內紊亂的氨基酸代謝而開發的“氨基酸剝奪療法“受到了學界的廣泛關注。

蘭平、何曉生團隊通過分析多個在線公共數據庫，聯合臨床樣本檢測發現結直腸癌中存在氨基酸代謝紊亂現象，結直腸癌組織中的精氨酸合成能力明顯降低。由于鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）的缺乏，結直腸癌細胞無法像正常腸道細胞一樣自身合成精氨酸，轉而對外源性攝入的精氨酸產生依賴性。因此，通過外源性剝奪精氨酸可以起到抑制結直腸癌進展的目的。研究團隊進一步發現，精氨酸剝奪并不能直接殺死結直腸癌細胞，而是使其進入暫時休眠的狀態，該過程由AMPK-p53-p21通路所介導。通過轉錄組測序分析的手段，研究人員提出通過誘導鐵死亡過程進一步消滅精氨酸剝奪狀態下休眠腫瘤細胞的策略，并通過多種體內外的臨床前模型對該假設進行了驗證。研究發現，精氨酸剝奪聯合鐵死亡誘導可以協同抑制結直腸癌的進展，該聯合策略在動物體內顯示出令人鼓舞的安全性。

該研究對氨基酸剝奪療法在結直腸癌中的應用場景進行了擴展，通過對分子機制的剖析，明確了未來將精氨酸剝奪應用于結直腸癌治療中的可行性。靶向精氨酸代謝過程是結直腸癌的一個潛在治療靶點。通過飲食調整剝奪精氨酸聯合藥物誘導鐵死亡是一種新型的結直腸癌治療策略。

本研究已獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、廣東省自然科學基金杰出青年項目、廣州市科技計劃項目等項目的資助。中山六院結直腸外科學科帶頭人蘭平教授、結直腸外科六區主任何曉生主任醫師為論文共同通訊作者；林彥云博士研究生，張彥鴻、黃天澤碩士研究生為論文共同第一作者。

專家介紹

結直腸外科 蘭平 教授

二級教授、一級主任醫師，博士生導師，中山大學附屬第六醫院結直腸外科學科帶頭人。國務院特殊津貼獲得者、國之名醫“卓越建樹”獎獲得者、衛生部有突出貢獻中青年專家、國家重點研發計劃項目首席科學家、中山大學首屆名醫、“南粵百杰”人才、廣東省醫學領軍人才、《中華胃腸外科雜志》主編、人衛社五年制 本科《外科學》教材主編、美國外科醫師學院委員（FACS）、英國皇家外科學院委員（FRCS）、廣東省醫學會副會長。

擅長領域：從事結直腸外科臨床和教學工作30余年，擅長低位直腸癌的保肛手術、局部晚期或復發性結直腸癌、克羅恩病并發癥以及潰瘍性結腸炎的手術治療。

研究方向：結直腸腫瘤篩查與防治；腸道菌群與腸道疾病的關系；炎癥性腸病、干細胞、多組學與腸道免疫微環境。

出診時間：周一上午

結直腸外科六區 何曉生 主任醫師

主任醫師，博士生導師。中山大學附屬第六醫院結直腸外科六區主任、外科教職工第七黨支部書記、外科教研室副主任。

學術任職：廣東省醫院協會結直腸外科專委會主任委員、廣東省精準醫學應用學會癌癥早診早篩分會副主任委員、廣東省醫學會胃腸外科分會青委會副主任委員。“廣東省縣域醫共體腫瘤防治中心結直腸癌篩查”項目副組長。

擅長領域：擅長胃腸外科常見病、疑難病的腹腔鏡微創治療，在結直腸癌、直腸癌側方淋巴結清掃、遺傳性腸癌等手術治療有豐富的臨床經驗，特別對超低位保肛手術有深入的研究。

科研成果：以第一作者（含共一作者）或共同通訊作者分別在Gastroenterology、Int J Cancer、J Crohns Colitis、EBioMedicine等國際知名期刊發表論文。主持國家重點研發計劃課題1項、國家自然科學基金項目3項、廣東省自然科學杰出青年基金項目1項。

出診時間：周四上午

感謝林彥云對本文的支持

責任編輯：張婷婷

初審：戴希安

審核：樂虞瑩、簡文楊

終審：李文敏

審定發布：李漢榮

內容來源：中山六院