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國際兒童節到來之際，讓我們一起走進“泡泡寶貝”的世界！

有這樣一群孩子，他們臉上、身體上、體內長著大小不一的腫瘤，被稱為“泡泡寶貝”，這種疾病的學名，被稱為1型神經纖維瘤病（NF1），這是一種由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。叢狀神經纖維瘤（PN）是NF1的常見臨床表現之一，自患者出生起就可出現，可引發一系列臨床癥狀，致殘、致畸率較高，同時存在惡變風險，在生長過程中給患者的身心都帶來沉重負擔[1,2]。盡早篩查出PN并進行干預對于改善患兒預后和生活質量非常關鍵。今天是六一國際兒童節，值此之際，讓我們一起走進“泡泡寶貝”的世界，從疾病篩查與治療出發，共同讓罕見病患兒的童年“重煥光彩”！

NF1之痛：當“失控的基因”威脅患兒童年

2023年9月18日，神經纖維瘤病入選國家衛生健康委等6部門聯合制定的《第二批罕見病目錄》[3]，這種罕見病是由基因突變導致的全身神經系統腫瘤綜合征，具有起病早、致殘率高、終生進展的特點，給患兒及其家屬帶來沉重的疾病負擔。NF1占所有神經纖維瘤病的96%，是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發病率約為1/3000[2,4]。

NF1主要累及皮膚、周圍神經和中樞神經系統，典型表現為咖啡牛奶斑、神經纖維瘤和視神經膠質瘤等，隨著年齡增長，患者會逐步出現各種相應癥狀（圖1）。

圖1 NF1疾病自然史[1]

30%~60%的NF1患者可出現PN[2]，通常在患兒出生時或出生后不久即可出現，每年中位增長率為15.9%[5]，兒童期及青春期生長最快，瘤體可廣泛生長，并浸潤周圍組織，造成嚴重的容貌畸形及功能障礙，致殘、致畸率高。其臨床表現因其位置、神經累及和患者的年齡而異，當出現皮膚異常、疼痛、畸形、功能障礙等癥狀和體征時，提示可能有相應部位的PN生長（圖2）[2]，當出現病變疼痛且不斷擴大時需要懷疑惡變為惡性周圍神經鞘瘤（MPNST）可能[4]。

圖2 PN生長的可疑表現

由于PN危害極大，在NF1患者的病程中所有患者均應通過仔細檢查和監測來評估PN生長趨勢及其惡變傾向。目前臨床上可基于臨床表現和影像學檢查對PN開展全面篩查[2]。在臨床篩查方面，應通過細致的問診、全面的體格檢查、專科檢查，以防漏診、誤診。

圖3 PN的臨床篩查

在PN的影像學篩查方面，建議患者（≥2歲）在首次確診NF1時進行全身MRI（WB-MRI）篩查，以確定PN瘤體的數量、大小和解剖結構，并針對性地進行隨訪，關注PN生長狀況，亦可根據臨床具體情況而定。若有懷疑惡變的病灶，可進行PET/MRI或PET/CT檢查以鑒別；若有腫瘤周圍的器官、系統受累可能，應根據具體情況進行對應的專科輔助檢查，以篩查腫瘤對患者軀體功能等的影響[2]。如果患者因為有MRI檢查禁忌證、無法承擔MRI費用等原因不能接受MRI檢查，還可以根據臨床篩查的結果，針對性地對于重點部位進行超聲檢查，以進一步篩查[2]。

PN治療進展：靶向藥物數據解讀

對于篩查出PN的患者，下一步即應結合PN位置、癥狀、并發癥和患者意愿，個體化地選擇手術或藥物治療方案。若PN出現影響患者生活質量及相關功能、疼痛、危及生命的出血、外觀損毀、神經功能缺損等癥狀，或具有惡變的影像學證據、體積過大等，應盡早手術干預[2]。

針對有癥狀的PN，在充分考量手術風險、手術獲益以及藥物治療的可行性后，再制定相應的治療決策，如伴有癥狀卻無法手術，可考慮應用靶向藥物治療，對于無法手術的評價重點包括但不限于以下幾種[2]：

（1） PN包裹或接近重要結構、血管密集，致手術風險極大，從而無法手術完全切除；

（2）PN 起源于重要的功能性神經，切除會導致重要神經功能受損；

（3）患者存在全身狀況差、重要臟器功能不全、凝血功能嚴重障礙等其他手術禁忌證。

一項開放標簽、多中心的單臂研究SPRINT研究，納入50例3.5~17.4歲伴有癥狀、無法手術的NF1相關PN患兒。研究結果顯示司美替尼治療后患者的總緩解率（ORR）達到68%，3年無進展生存率（PFS）達84%，74%患者疼痛顯著緩解所有患者均達到部分緩解，且患者疼痛強度平均降低2.14 分。在安全性方面，最常見的毒性作用是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎[6]。

近期一項來自韓國的開放標簽、Ⅱ期試驗，共納入59例兒童患者（范圍3. 0-18. 0歲）和30例成人*患者（范圍19. 0-47. 0歲）[7]。結果顯示，在兒童患者中，按照司美替尼25mg/m2每日兩次的標準給藥方案治療26個周期（28天=1個周期）后，在PN體積方面，96.7%（n=30）的兒童患者實現部分應答（PR），即腫瘤體積較基線減少≥20%并持續至少4周（圖5），PN中位體積較基線整體減少39.1±17.1%。

*注：目前司美替尼在國內尚未獲批成人適應癥。

圖5 司美替尼治療后兒童患者PN體積變化

在神經認知功能方面，經治療后對52例兒童患者進行評估，共有19例兒童患者在評分方面較基線有所改善；在疼痛與生活質量方面，兒童患者疼痛評分隨著時間的推移呈下降趨勢，63.6%的兒童患者和78.6%的兒童患者父母報告QoL有所改善。在安全性方面，95.3%的不良事件（AE）為CTCAE 1級，發生頻率在治療的第1周期最高且隨著時間推移而降低，最常見的AE是甲溝炎 （14.7%）、痤瘡樣皮疹 （14.5%） 和皮膚感染 （14.0%）。綜上可知，司美替尼不僅可有效縮小PN體積，還改善PN兒童患者疼痛等壓迫的相關癥狀，并且安全性良好。

此外，2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發布了另一種由我國自主研發的MEK1/2抑制劑蘆沃美替尼#治療兒童NF1-PN的Ⅱ期研究數據。該研究納入46例NF1-PN兒童患者，中位年齡8.0歲（范圍2~17歲），中位神經纖維瘤體積為37.7cm3（范圍2.2~1144.1cm3），最終報告了43例患者的療效結局[8]。

結果顯示，中位隨訪15.1個月（14.1~16.4個月）時，研究者和盲態獨立審查委員會（BIRC）評估的總緩解率（ORR）分別為48.8%和30.2%，中位緩解持續時間（mDoR）和中位無進展生存期（mPFS）尚未達到。在安全性方面，46例患者中有43例（93.5%）發生治療相關不良反應（TRAEs），其中≥3級TRAEs有8例（17.4%），無TRAEs導致劑量減少、停藥或死亡[8]。總體而言，該研究表明蘆沃美替尼在NF1-PN兒童患者中表現出較良好的耐受性和阻止腫瘤生長的療效。

小結

在這個充滿希望的六一兒童節，我們想對所有NF1患兒家庭說，醫學的進步為NF1-PN患者的治療正在帶來新的曙光，目前PN的治療不再局限于手術治療，靶向藥物治療也進展良多，其不僅能有效縮小腫瘤體積，還能顯著改善疼痛等PN壓迫相關癥狀，且安全性良好。這為PN的精準治療提供了重要手段，也讓“早篩查、早干預”的理念更具現實意義。愿每個孩子都能在醫學進步的守護下健康成長，也期待未來有更多突破，為PN患兒點亮生命的無限可能！

調研問題：

*注：司美替尼已于2023年5月8日獲得中國國家藥監局（NMPA）批準用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤的I型神經纖維瘤病兒童患者。

#注 ： 由復星醫藥研發的蘆沃美替尼已于2025年5月29日獲得中國國家藥監局（NMPA）批準用于治療2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤（PN）的I型神經纖維瘤病（NF1）兒童及青少年 患者。

參考文獻：

[1] 王智超,李青峰.Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識(2021版)[J].中國修復重建外科雜志, 2021, 35(11):1384-1395.

[2] 中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組.叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫學雜志, 2025, 105(05):331-345.

[3] 國家衛生健康委. 《第二批罕見病目錄》.2023年9月18日.

[4] 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 兒童及青少年神經纖維瘤病診療規范(2021年版).

[5] Gross AM, et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643-1651.

[6] Gross AM, et al. N Engl J Med.2020;382(15):1430-1442.

[7] Kim H, et al. Neuro Oncol, 2024,26(12):2352-2363.

[8] Jinhu Wang, et al. P3096. Presented at ASCO, May 31-June 4, 2024.

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審批編碼：CN-160044 過期日期：2025-06-30

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