撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC） 是全世界范圍內發病人數第三的癌癥（近 200 萬人，僅次于肺癌和乳腺癌），死亡人數第二的癌癥（近 100 萬人，僅次于肺癌），

結直腸癌在早期通常無癥狀，因此，診斷出來時往往已是晚期，因此需要手術、放療和化療等積極治療。 然而，這些治療方法也有局限性——手術復發率高，放療可引起嚴重并發癥，化療常導致耐藥，約 50% 的患者會出現復發。此外，近 30 年來，50 歲以下的年輕人群中結直腸癌的發病率一直在上升。這使得結直腸癌成為重大的公共衛生和社會經濟問題。

2025 年 5 月 30 日， 贛南醫科大學張書永教授、鄭勇博士、王烈峰教授等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Combined therapy with DR5-targeting antibody-drug conjugate and CDK inhibitors as a strategy for advanced colorectal cancer 的研究論文。

該研究表明，靶向 DR5 的抗體偶聯藥物（ADC）與細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑聯合，是晚期結直腸癌的有前景的治療策略。

對于晚期微衛星穩定型結直腸癌（MSS-CRC）的靶向治療，一直是臨床面臨的挑戰。

在這項最新研究中，研究團隊發現，DR5（死亡受體 5）在微衛星穩定（MSS）和微衛星不穩定性高（MSI-H）的結直腸癌（CRC）隊列中均表達升高，這凸顯了其作為臨床治療靶點的潛力。

Oba01是一款臨床階段的 DR5 靶向的抗體藥物偶聯物（ADC），其有效載荷為微管蛋白抑制劑 MMAE，在結直腸癌細胞系、患者來源的異種移植瘤及其相應的結直腸癌類器官中均表現出卓越的療效，且不論其微衛星穩定（MSS）或微衛星不穩定性高（MSI-H）狀態如何。

重要的是，該研究通過功能多組學分析表明，細胞周期通路和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）是 Oba01 抗腫瘤活性的關鍵協同靶點。研究團隊進一步證明，在具有臨床相關性的體內模型中，Oba01 可與已獲美國 FDA 批準的 CDK 抑制劑阿貝西利（abemaciclib）發揮協同抗腫瘤作用。這種協同作用在其他 CDK 抑制劑中也有體現，這進一步證明了將 Oba01 與 CDK 抑制相結合作為治療晚期結直腸癌（尤其是難治性微衛星穩定型結直腸癌）的策略具有潛力。

該研究的亮點：

• 生成了保留原發腫瘤分子特征的結直腸癌 PDX/PDX-類器官模型；

• 靶向 DR5 的 ADC 藥物 Oba01 在微衛星不穩定性高（MSI-H）和微衛星穩定（MSS）的結直腸癌（CRC）體內模型中均表現出療效；

• 通過 RNA 測序和蛋白質組學鑒定了 Oba01 的協同作用靶點——CDK；

• CDK 抑制劑在體外和體內均能增強 Oba01 對腫瘤細胞的細胞毒性作用。

總的來說，該研究表明，同時靶向 DR5、微管裝配和 CDK，可能是對 MSS 和 MSI-H 型結直腸癌患者（只要其表達 DR5）的一種有效治療手段。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00231-9