導語

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，近幾年發病率呈逐年上升趨勢。HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%～25%[1]，具有侵襲性強、惡性程度高、預后不良等特點。隨著大分子單抗、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗體偶聯藥物（ADC）等抗HER2治療藥物的不斷涌現，真實世界中HER2陽性晚期乳腺癌患者的用藥情況日漸復雜。如何為晚期多發轉移的患者選擇合適的后線治療策略來延長生存期，改善生活質量是治療的主要目標。本期“珠聯曲合”病例分享欄目特約哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院張翰教授為大家分享一例HER2陽性晚期乳腺癌診療病例，該患者為多發轉移，在接受ADC、TKI等多線治療后，于七線接受曲帕雙靶聯合化療，治療過程中療效評估疾病穩定（SD），患者七線治療無進展生存期（PFS）達10個月。

專家簡介

張翰 教授

• 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院內三科病房主治醫師

• 2018.09-2021.06哈爾濱醫科大學腫瘤學（博士）

• 2021.07-至今哈爾濱醫科大學（博士后）

• 2021.07-至今哈醫大附屬腫瘤醫院內三科（主治醫師）

• 北京癌癥防治淋巴瘤免疫治療專委會委員

• 共發表SCI13篇，其中以第一作者發表IF>5分文章4篇，研究方向集中于腫瘤免疫微環境，腫瘤代謝等

• 主持省部級課題兩項

病例介紹

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基本信息

患者女，64歲，已絕經，2011年3月31日因右乳腫物于我院行右乳癌改良根治術。

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早期階段診療經過

• 2011年3月31日，患者行右乳癌改良根治術，術后病理：右乳浸潤性導管癌II級，腋下淋巴結6/11。免疫組化：ER（50%，弱+）,PR（-）,HER2（2+）, FISH（+），Ki67（約15%）。術后診斷：右乳惡性腫瘤（T2N2M0 IIIA期）。

• 術后行TEC（多西他賽+表柔比星+環磷酰胺）輔助化療，共6個周期。行術后輔助放療：右胸壁、右鎖下放療。行曲妥珠單抗靶向治療1年、口服來曲唑至2015年。

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晚期階段診療經過

復發轉移

• 2015年11月行肝膽胰脾超聲示：肝左外葉結節性占位（轉移可能）。

• 2015年12月行肝穿刺病理示：低分化腺癌，免疫組化：ER（-），PR（-）,HER2（3+），Ki67（40%）。

• 診斷：右乳惡性腫瘤術后，伴肝轉移。

晚期一線

• 2015年12月起，患者接受紫杉醇聯合曲妥珠單抗方案治療，共3個周期。

• 2016年2月14日，超聲示肝病灶增大，疾病進展（PD）。PFS為2個月。

晚期二線

• 2016年2月15日，行長春瑞濱聯合曲妥珠單抗方案治療，共4個周期。

• 2016年5月16日，復查示肝病灶增大，PD。PFS為3個月。

晚期三線治療

• 2016年6月3日，入組臨床研究，行恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療。

• 2016年5月基線腫瘤負荷：肝臟病灶38*32mm，定期行腹部CT檢查，肝臟病灶明顯縮小，療效評估為疾病部分緩解（PR）。

• 2018年12月15日復查CT示肝臟病灶增大，療效評估為PD。PFS為30個月。

晚期四線治療

• 2019年至2021年3月，接受氟維司群治療，治療過程中定期復查，最佳療效為PR。

• 2021年3月19日行PET-CT檢查示：肝臟多發轉移瘤（較大31*28mm），右肺門、縱隔內多發腫大淋巴結，胸2、腰1椎體多發溶骨性骨質破壞。PFS為26個月。

晚期五線治療

• 2021年3月25日，接受吡咯替尼+卡培他濱方案治療，并給予骨改良藥物。治療過程中定期復查，肝/骨病灶SD。

• 2022年5月27日，行顱腦MRI，提示腦內多發占位，考慮轉移瘤。

• 2022年6月，給予患者全腦姑息放療+左額葉轉移瘤推量放療，繼續口服吡咯替尼聯合卡培他濱治療。

• 2022年8月，復查示PD，后因腦腫瘤壓迫腦組織導致患者昏迷，急診送入當地醫院ICU搶救，脫離危險后應用貝伐珠單抗治療2個周期，患者狀態逐漸恢復。

晚期六線治療

• 2022年9月至2023年5月，患者接受德曲妥珠單抗（T-DXd）治療。復查示腦部病灶PD，PFS為8個月。

晚期七線治療

• 2023年8月起，接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+優替德隆治療，治療過程中最佳療效為SD，PFS為10個月。

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診療回顧

圖1 診療過程回顧

診療分析

近年來隨著診療技術的進步，早期乳腺癌患者預后得到了顯著改善。但早期患者中，約20%～30%最終發展為晚期乳腺癌[2]。中國晚期乳腺癌規范診療指南（2024版）[3]中明確提出：對于不存在禁忌癥的HER2陽性的晚期乳腺癌患者應盡早開始抗HER2治療，根據CLEOPATRA研究結果[4]，曲帕雙靶聯合化療方案是國內外指南推薦的HER2陽性晚期乳腺癌一線首選方案。

原研帕妥珠單抗于2018年在中國獲批上市，在該患者治療階段時（2015年）國內未獲批，所以一線未能使用曲帕雙靶聯合治療方案，患者在疑似肝轉移后行肝臟穿刺活檢明確為HER2陽性，故晚期前線接受曲妥珠單抗聯合化療。患者一線、二線治療均接受曲妥珠單抗聯合化療方案，但其療效不盡如人意，一線和二線PFS分別為2個月和3個月。

《CSCO BC指南》HER2陽性晚期乳腺癌后線治療采用分層推薦[5]，對于曲妥珠單抗治療失敗人群建議換用結合部位或作用機制不同的藥物[6]，包括HER2 TKI、HER2 ADC等。患者遂接受T-DM1、吡咯替尼聯合卡培他濱、T-DXd等方案治療，然而最終仍發生PD。此時對于該患者來說，后線治療選擇非常有限，不僅要考慮適合的靶向治療方案，也要考慮治療策略的安全性和可行性。

考慮到患者此前并未接受過帕妥珠單抗治療，而曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合使用可以從不同靶點阻斷HER2信號通路，增強下游信號傳導的阻斷效應，同時，二者可共同發揮抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC），從而增強免疫協同效應，更全面地抑制腫瘤細胞的生長、增殖和存活[7]。PRECIOUS研究結果顯示，對于既往接受過曲帕雙靶治療的HER2陽性乳腺癌患者，再次使用曲帕雙靶治療亦可改善OS，為抗HER2靶向治療進展后HER2陽性乳腺癌患者的管理提供了新選擇[8]。

基于相關循證支持，患者后續更換治療方案為曲帕雙靶聯合化療，雖然患者治療過程中并未達到PR，但患者可維持SD，并獲得了10個月PFS。并且基于曲帕雙靶良好的安全性，患者在治療過程中無特殊不良反應發生，整體耐受性良好。

可以看到這位患者即使在經過ADC（如T-DM1、T-DXd）、TKI（如吡咯替尼）等多線治療后，曲帕雙靶聯合化療藥物仍能取得一定療效，這體現了其獨特的治療優勢和在晚期乳腺癌多線治療中的重要地位，期待患者可以從曲帕雙靶聯合方案中持續獲益。

總體而言，該患者的診療過程經歷了多種治療方案的轉換和嘗試，在不同階段根據病情和藥物可及性等因素進行了合理調整。其實從目前來看，曲帕雙靶聯合化療即使在多線治療后仍可能為患者帶來獲益，若該患者于一線即接受曲帕雙靶治療，或可為患者帶來更優的療效獲益。

目前，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗生物類似藥已逐步應用于臨床診療，極大提升了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的可及性，為眾多HER2陽性乳腺癌患者帶來了多樣化治療選擇。值得注意的是，曲妥珠單抗（靜脈制劑）有望被納入新一輪藥品集中采購范圍，進一步降低患者的治療經濟負擔，真正通過規范的治療策略改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預后。

參考文獻：

[1] Schlam, I., Swain, S.M. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. npj Breast Cancer 7, 56 (2021). https://doi.org/10.1038/s41523-021-00265-1

[2] Coles CE, Earl H, Anderson BO, et al. The Lancet breast cancer commission[J]. Lancet, 2024, 403(10439):1895-1950.

[3] 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 中國晚期乳腺癌規范診療指南（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

[4] Swain, Sandra M et al. The Lancet. Oncology vol. 21,4 (2020): 519-530. doi:10.1016/S1470- 2045(19)30863-0.

[5] 中國臨床腫瘤學會 (CSCO). 中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南 2024 版. 北京: 人民衛生出版社; 2024.

[6] Hayes DF. HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1284-1286. doi: 10.1056/NEJMcibr1909386.

[7] Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery. J Control Release. 2010 Sep 15;146(3):264-75. doi: 10.1016/j.jconrel.2010.04.009.

[8] Yamamoto Y, Iwata H, Saji S, et al. Pertuzumab Retreatment for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer (PRECIOUS Study): Final Overall Survival Analysis. J Clin Oncol. 2025 Jan 24:JCO2401673. doi: 10.1200/JCO-24-01673.

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