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DESTINY-Breast 09研究首次公布中期分析結(jié)果，T-DXd或?qū)⒏膶?/strong>HER2陽性mBC一線治療格局。

DESTINY-Breast （DB）系列研究歷經(jīng)十余載的不斷探索，屢次革新HER2陽性晚期乳腺癌的治療模式。2025年6月2日在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，備受全球乳腺癌學(xué)者關(guān)注的DESTINY-Breast 09（DBO9）研究 [1] ，以重磅口頭報(bào)告（摘要號(hào)：LBA1008）的形式首次公布了中期分析結(jié)果，德曲妥珠單抗（T-DXd）聯(lián)合帕妥珠單抗頭對(duì)頭對(duì)比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)曲帕雙靶（THP）方案，獲得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的無進(jìn)展生存期（PFS）改善（40.7個(gè)月vs 26.9個(gè)月，HR=0.56，p<0.00001），降低了44%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。作為全球首個(gè)挑戰(zhàn)THP一線 標(biāo)準(zhǔn)治療并取得成功的Ⅲ期研究，DB09再次證實(shí)了T-DXd的卓越療效，該研究結(jié)果預(yù)示著HER2陽性晚期乳腺癌一線治療模式將迎來歷史性變革。

值此數(shù)據(jù)發(fā)布之際，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀中國乳腺癌領(lǐng)域領(lǐng)軍學(xué)者復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授對(duì)本研究進(jìn)行深度解讀，并就DB09研究對(duì)HER2陽性晚期乳腺癌診療格局的影響，分享臨床洞見。

DESTINY-Breast 09研究要點(diǎn)速遞

研究設(shè)計(jì)

DB09 研究是 一項(xiàng) 國際多中心、 Ⅲ 期 臨床 試驗(yàn)，旨在評(píng)估 T-DXd （ 5.4 mg/kg ） 單藥 或聯(lián)合帕妥珠單抗與 THP 相比，一線治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和療效。 該研究納入既往未在晚期階段接受過系統(tǒng)治療（允許接受 ≤ 1 線內(nèi)分泌治療）的 HER2 陽性乳腺癌患者， 全球 284 個(gè)研究中心共招募了 1157 例患者，按照 1：1：1 的比例分為 T-DXd+ 安慰劑組、 T-DXd+ 帕妥珠單抗 （ T-DXd+P ） 組和 THP 組。 對(duì)于 HR+ 患者， 研究 允許在完成 6 周期 T-DXd 治療后或 THP 組停用紫杉類藥物后 同步 使用內(nèi)分泌治療 （ AI 或他莫昔芬）。 主要 研究 終點(diǎn)是獨(dú)立中心審查（ BICR ）評(píng)估的 PFS 。次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的 PFS 、總生存期（ OS ）、客觀緩解率 （ ORR ） 、緩解持續(xù)時(shí)間 （ DOR ） 、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。

圖1. DB09研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

?基線特征

本次中期分析隨訪時(shí)間截至2025年2月26日，兩組基線特征基本一致。地域分布上，亞洲人群占比約50%；HR+和HR-人群分別占比54%和46%；初診新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病患者占比52.2%；另外，約30%的患者存在PIK3CA突變。從既往治療看，約43%的患者既往接受（新）輔助治療，其中靶向治療人群占比約30%。

圖2. 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和關(guān)鍵基線特征

圖3. 既往治療情況

?主要終點(diǎn)PFS

研究結(jié)果顯示，T-DXd+P與THP相比在PFS方面取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善。BICR評(píng)估的中位PFS分別為40.7個(gè)月 vs 26.9個(gè)月（HR=0.56，p＜0.00001），中位PFS絕對(duì)獲益高達(dá)13.8個(gè)月，降低了44%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。1年P(guān)FS率分別為85.9% vs 72.4%，2年P(guān)FS率分別為70.1% vs 52.1%。另外，在所有預(yù)設(shè)亞組中，T-DXd+P相比THP組均顯示出與總?cè)巳阂恢碌?/strong>PFS獲益。無論新發(fā)或復(fù)發(fā)晚期患者、HR狀態(tài)或PIK3CA突變與否，T-DXd+P均帶來顯著PFS獲益改善。

圖4. 主要終點(diǎn)BICR評(píng)估的PFS結(jié)果

圖5. BICR評(píng)估的各亞組PFS結(jié)果

?關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS

在此次計(jì)劃的中期分析時(shí)，OS這一關(guān)鍵次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)尚未成熟（成熟度16%）。但從分析曲線看，與THP方案相比，T-DXd+P方案已呈現(xiàn)出積極的獲益趨勢(shì)（HR=0.84，95%CI 0.59- 1.19）。

圖6. 關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS結(jié)果

?次要終點(diǎn)ORR、DOR、PFS2

T-DXd+P和THP組BICR評(píng)估的ORR分別為85.1% vs 78.6%，其中完全緩解（CR）率分別為15.1% vs 8.5%。中位DOR分別為39.2個(gè)月 vs 26.4個(gè)月。

圖7. ORR和DOR結(jié)果

目前PFS2數(shù)據(jù)尚不成熟（兩組成熟度分別為~20%和~30%），但T-DXd+P較THP組已顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善，兩組中位PFS2分別為NC vs 36.5個(gè)月（HR=0.65，95%CI 0.45-0.79；P=0.00038）。

圖8. 研究者評(píng)估的PFS2結(jié)果

?安全性

T-DXd+P組的安全性與既往兩藥安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。兩組最常見的≥3級(jí)治療期間不良事件（TEAEs）發(fā)生率分別為54.9%和52.4%，因TEAEs導(dǎo)致停藥的比例分別為20.7%和28.3%。T-DXd+P組為中性粒細(xì)胞減少（23.9%）、低鉀血癥（10.2%）和貧血（8.4%）；THP組為中性粒細(xì)胞減少（33.2%）和白細(xì)胞減少（17.5%）。特別關(guān)注的不良反應(yīng)方面，ILD/肺炎：T-DXd+P組整體發(fā)生率為12.1%，主要為1-2級(jí)，無3-4級(jí)事件，有2例（0.5%）發(fā)生5級(jí)不良反應(yīng)；左心室功能障礙：T-DXd+P組和THP組整體發(fā)生率為12.1% vs 7.1%，主要為1-2級(jí)。

圖9. 安全性數(shù)據(jù)

專家點(diǎn)評(píng)

（一）直擊核心：DB09首次開啟HER2陽性mBC一線頭對(duì)頭對(duì)比THP方案新探索

CLEOPATRA研究[2]是開啟HER2雙靶治療時(shí)代的奠基者，自2011年SABCS大會(huì)首次披露PFS數(shù)據(jù)以來，THP方案穩(wěn)居晚期一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位已長達(dá)10余年。THP方案雖然極大改善了HER2陽性晚期乳腺癌患者的生存獲益，但仍有約超過一半的患者在治療2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。且CLEOPATRA研究大約僅入組10%的曲妥珠單抗經(jīng)治人群。隨著抗HER2靶點(diǎn)藥物的升級(jí)迭代，小分子TKI、ADC等藥物也在積極尋求和探索乳腺癌晚期一線治療的新模式。PHILA研究[3]是首個(gè)在HER2陽性乳腺癌晚期一線探索大小分子聯(lián)合治療模式的III期研究。PyHT方案將中位PFS延長至22.1個(gè)月（研究者評(píng)估），但其對(duì)照組為TH，而非標(biāo)準(zhǔn)的THP雙靶方案，因此并未完全撼動(dòng)THP的一線治療地位。T-DM1是首個(gè)在HER2陽性晚期乳腺癌一線發(fā)起挑戰(zhàn)的ADC藥物，但未取得陽性結(jié)果[4]。

T-DXd作為新一代ADC藥物中的佼佼者，其DB09研究是全球首個(gè)針對(duì)HER2陽性晚期一線治療，與當(dāng)前金標(biāo)準(zhǔn)THP方案進(jìn)行頭對(duì)頭比較的III期臨床試驗(yàn)。該研究在入組標(biāo)準(zhǔn)上，T-DXd+P組分別納入52.2%新發(fā)患者和47.8%的早期復(fù)發(fā)患者；T-DXd+P組納入的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗經(jīng)治患者比例分別為28.7%和8.1%，即在復(fù)發(fā)患者中，抗HER2靶向（新）輔助經(jīng)治人群占60%以上（Targeted therapy/recurrent mBC）；同時(shí)該研究允許納入無癥狀/穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移的患者。總之，DB09在研究設(shè)計(jì)上更加嚴(yán)謹(jǐn)，更加接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐。

（二）破局長生存：DB09研究實(shí)現(xiàn)晚期一線40.7個(gè)月PFS

隨著臨床治療觀念的提升和藥物可及性的不斷提高，患者對(duì)于個(gè)體治療和生存預(yù)期提出了更高的要求。HER2陽性乳腺癌因侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，晚期患者的治療一直面臨挑戰(zhàn)。盡管抗HER2靶向藥物顯著改善了患者的生存，但晚期一線治療的中位PFS長期維持在20個(gè)月左右。新一代ADC藥物基于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和作用機(jī)制，有望突破這一生存瓶頸。

DB09研究將晚期患者一線治療的PFS提高到了40.7個(gè)月，首次突破3年，刷新了HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的獲益記錄。PFS曲線在患者入組接受治療6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)了明顯的分離，24個(gè)月時(shí)T-DXd+P組仍有70.1%的患者處于無疾病進(jìn)展生存狀態(tài)，而THP組僅52.1%。在預(yù)設(shè)亞組中，無論既往治療（初診晚期或早期術(shù)后復(fù)發(fā)）、HR狀態(tài)或PIK3CA突變狀態(tài)如何，患者均能從T-DXd+P治療中獲益。此外，在HER2靶向經(jīng)治人群和未經(jīng)治人群中，T-DXd+P相比THP方案PFS獲益的趨勢(shì)一致（HR分別為0.55和0.56），提示既往抗HER2治療并未影響T-DXd+P的療效。兩組PFS2分別為NC vs 36.5個(gè)月，這表明T-DXd一線使用并不影響二線治療的獲益。OS結(jié)果雖未成熟，但已初步顯示出了獲益趨勢(shì)。這些結(jié)果意味著，T-DXd能讓更多患者維持長期疾病穩(wěn)定、延緩進(jìn)展，有望實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者邁入長期生存的“慢病化”管理模式。

（三）從晚期到早期的攻堅(jiān)戰(zhàn)：T-DXd已開啟新征程

DB03研究成功奠定了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)地位。未來DB09研究也很大可能會(huì)推動(dòng)T-DXd在晚期一線治療中的適應(yīng)證獲批和相關(guān)診療指南的更新。隨著治療線數(shù)的前移，T-DXd在早期的研究也在同步推進(jìn)中。

在新輔助治療領(lǐng)域，ADC藥物能否替代或優(yōu)化現(xiàn)有化療，亦或聯(lián)合靶向?qū)崿F(xiàn)降階梯治療，也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。KRISTINE研究探索了T-DM1在新輔助治療中的療效，但結(jié)果差強(qiáng)人意，相?標(biāo)準(zhǔn)TCbHP方案，T-DM1+P并未改善患者的pCR率（44.4% vs 55.7%）[5]。DB11研究在高危HER2陽性早期乳腺癌中評(píng)估T-DXd單藥、T-DXd序貫THP對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)方案ddAC-THP作為新輔助治療的療效和安全性。目前該研究披露其序貫治療組相比對(duì)照組已取得陽性結(jié)果，未來T-DXd有望為臨床提供更加高效低毒的新輔助治療模式。

在輔助治療領(lǐng)域，KATHERINE研究中T-DM1輔助治療non-pCR患者的7年疾病復(fù)發(fā)率為19.2%[6]，對(duì)于這些高危人群能否進(jìn)一步降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床仍需探索更有效的治療策略。DB05研究也是首個(gè)頭對(duì)頭對(duì)比T-DM1在新輔助后non-pCR患者輔助治療中療效和安全性的III期臨床試驗(yàn)，研究成果有望挑戰(zhàn)T-DM1在早期強(qiáng)化輔助治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位。

（四）ADC時(shí)代：乳腺癌的全程管理需要更加精準(zhǔn)化分層

從抗HER2后線到二線，再到當(dāng)前的一線，以及未來的早期新輔助和輔助治療探索，T-DXd對(duì)乳腺癌全線治療都產(chǎn)生了巨大影響，與此同時(shí)，隨著臨床實(shí)踐和研究的不斷深入，也引發(fā)了更多的思考。

臨床需要更加精準(zhǔn)化的治療：HER2陽性乳腺癌當(dāng)前的治療手段復(fù)雜且多樣，包括化療、單克隆抗體、小分子TKI及ADC藥物等。如何在這些藥物中做好區(qū)分，并且更加精準(zhǔn)的選擇合適的用藥人群和用藥時(shí)機(jī)，是當(dāng)下亟需解決的問題。基于乳腺癌“分型精準(zhǔn)”的治療模式[7]，進(jìn)一步細(xì)化現(xiàn)有分型體系，給予特定患者亞群更為針對(duì)性的靶向治療，有望為乳腺癌的個(gè)體化治療提供新的路徑。

總結(jié)

DB09研究成果的發(fā)布具有劃時(shí)代意義，或支持T-DXd改寫HER2陽性晚期乳腺癌一線治療格局。從化療、單靶治療、雙靶治療，再到大小分子藥物聯(lián)合應(yīng)用，直至如今的T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗的治療方案，HER2陽性乳腺癌的一線治療不斷取得突破。與此同時(shí)，T-DXd亦在早期領(lǐng)域積極布局。相信隨著臨床試驗(yàn)的深入開展和數(shù)據(jù)的不斷積累，以T-DXd為代表的新一代ADC藥物有望構(gòu)建HER2陽性乳腺癌從晚期到早期的全程管理體系。通過更加精準(zhǔn)的分層治療及生物標(biāo)志物的探索，未來我們希望實(shí)現(xiàn)乳腺癌治療能精準(zhǔn)到每個(gè)患者、每個(gè)病灶、每個(gè)治療階段的終極目標(biāo)。

專家簡介

邵志敏 教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

• 乳腺腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)首席專家

• 首批教育部“長江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃”特聘教授

• 國家杰出青年科學(xué)基金獲得者

• 復(fù)旦大學(xué)特聘教授

• 現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任

• 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專業(yè)委員會(huì)主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)乳腺癌學(xué)組主任委員

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)副理事長

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專科分會(huì)名譽(yù)主任委員

• 第八屆亞洲乳腺癌協(xié)會(huì)主席

• 《中國癌癥雜志》主編

• St.Gallen 國際乳腺癌大會(huì)專家團(tuán)成員

醫(yī)學(xué)界腫瘤領(lǐng)域

參考文獻(xiàn)：

[1] Tolaney S M, Jiang Z, Zhang Q, et al. Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+ pertuzumab vs taxane+ trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer: interim results from DESTlINY-Breast09. 2025 ASCO. LBA 1008.

[2] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[3] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab anddocetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer (mBC): prespecified final analysis of progression-free survival (PFS) of the phase 3 PHILA trial.2024 SABCS. GS1-03.

[4] Perez E, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol.2016; 35:141-148

[5] Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):115-126.

[6] Loibl S, Mano M, Untch M, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. Cancer Res. 2024;84(5_Supplement):GS4-06.

[7]張思維，馬　丁，江一舟，等.聚力分型精準(zhǔn)，引領(lǐng)診療變革——乳腺癌精準(zhǔn)診療新模式［J］. 中國癌癥雜志, 2024, 34 (11): 1045-1052.

答案：B、C

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