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從機制探討：GLP-1RA是如何保護肝臟的？

整理：鹿其臨

審核專家：饒慧瑛教授

近年來，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）相關的治療藥物迅速發展，積累了不少臨床證據，成為糖尿病治療領域的焦點。2025年正是GLP-1RA臨床應用的二十周年，恰逢第二十一屆北大糖尿病論壇會議于2025年5月23~25日在北京隆重召開，多位國內外糖尿病領域的專家于會上深入探討了GLP-1RA的相關資訊。其中，來自北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所的饒慧瑛教授帶來了“基于GLP-1類多肽藥物的肝臟保護作用與機制”的講題分享。

圖1 饒教授的主題分享

饒教授介紹道，自1983年發現GLP-1，人們很快在1986年就將GLP-1與糖尿病聯系在了一起，1993年又發現外源性GLP-1可改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，到如今2025年GLP-1受體激動劑臨床應用20年，已有多年歷史。

而人們對GLP-1RA在肝臟中作用的了解，最早可以追溯到2006年。一項在

HEPATOLOGY

緣起：從糖尿病、肥胖人群中發現GLP-1對肝酶的改善作用

脂肪肝是第一大慢性肝病，流行率約30%，遠高于其他代謝疾病，包括糖尿病、高脂血癥、高血壓。而GLP-1對肝臟的作用最早在糖尿病、肥胖人群中發現：其對脂肪肝、轉氨酶高的患者的肝酶有改善作用。

2013年的LEAD1-6薈萃分析研究發現，相較于安慰劑，利拉魯肽可明顯降低肝酶異常T2DM患者的肝酶水平，尤其高劑量利拉魯肽，基線谷丙轉氨酶（ALT）高的患者使用利拉魯肽后ALT的下降有明顯統計學差異，而ALT正常的患者則沒有明顯變化[2]。在中國人群中也發現，在T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的人群中，艾塞那肽治療能顯著降低肝酶水平，包括ALT和谷草轉氨酶（AST），且效果比使用胰島素更加明顯[3]。

2012年一項納入25項臨床試驗的薈萃分析發現，在體重指數（BMI）≥25kg/m2的肥胖患者中，無論是否患有T2DM，使用艾塞那肽或利拉魯肽進行治療，絕大部分研究的結果都顯示GLP-1RA對轉氨酶有顯著改善。饒教授介紹道，在得到以上種種發現后，對于GLP-1RA對肝臟功能的改善作用來到了求證階段。

求證：在NAFLD人群中，GLP-1RA對可否改善脂肪肝？

Lira-NAFLD研究是一項早期的探索性研究，其通過質子磁共振波譜評估了利拉魯肽對血糖控制不佳的T2DM患者肝臟脂肪含量的變化作用，其中83%的患者基線時合并NAFLD（肝脂肪含量≥5.5%）。結果顯示，利拉魯肽1.2mg治療6個月后，包括合并NAFLD在內的所有患者肝臟脂肪含量都顯著下降（所有患者下降31%，合并NAFLD患者下降33%），證實了GLP-1RA對脂肪肝的改善作用[4]。

圖2 Lira-NAFLD研究結果

一項多因素回歸分析顯示，肝臟脂肪含量的下降與體重減輕、年齡以及代謝指標甘油三酯、糖化血紅蛋白（HbA1c）改善等因素相關，說明GLP-1可能通過調節血糖、血脂的代謝來間接影響到肝臟脂肪含量的變化情況。而中國的Light-On研究在T2DM合井NAFLD患者中探索了利拉魯肽、西格列汀對比甘精胰島素對體重及肝脂肪含量變化的作用，發現三組間HbA1c的差異不大，而利拉魯肽對減少體重和肝臟脂肪有明顯作用，西格列汀對減少肝臟脂肪也有一定作用[5]。

再驗證：活檢證實GLP-1RA對肝臟組織學的作用

早期研究多通過無創的磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）手段評估肝臟脂肪的含量變化，饒教授指出，作為肝病醫生，不僅應該關注患者的肝臟脂肪水平，更應關注患者的肝纖維化風險，關注患者的肝病臨床結局。因此我們希望GLP-1RA能給肝臟炎癥，尤其肝纖維化帶來改善，此時的評估就不能僅停留在無創檢驗，而需進行肝活檢來評估肝臟的炎癥、纖維化有無好轉。

LEAN研究通過活檢的手段探索了1.8mg利拉魯肽在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中對肝臟組織學的作用。結果顯示，經過48周治療，對比安慰劑，利拉魯肽可有效改善肝臟組織學，定義為NASH緩解（肝細胞氣球樣變消失）且肝纖維化無惡化（Kleiner纖維化分期進展）（9% vs 39%；P=0.019），提示GLP-1RA能給脂肪肝患者的炎癥帶來明顯改善，且能改善NASH疾病活動度、延緩肝臟纖維化的惡化[6]。

圖3 利拉魯肽改善NASH疾病活動度、延緩肝臟纖維化惡化

饒教授介紹道，2018-2019年間，國內外陸續發布的指南對脂肪肝的新藥研發提出了要求：對于2b期臨床研究，推薦用活檢肝臟組織學作為主要終點；對于3期試驗則要求組織學改善為替代終點，肝臟相關事件風險降低為硬終點。至此，NASH藥物開發進入新時代。

此后，一項全球多中心的2b期試驗評估了司美格魯肽周制劑治療NASH的療效，結果顯示司美格魯肽能緩解脂肪性肝炎且肝纖維化無惡化，高劑量組的炎癥緩解率相較安慰劑組提高36.1%，還可延緩肝纖維化的進展。饒教授還特別提到了MAFLD和MASH更名一事，強調關注患者的代謝風險因素。

而在2021年展開的首個GLP-1RA治療MASH的3期臨床試驗（ESSENCE）中評估了司美格魯肽對MASH肝臟組織學及肝臟相關臨床事件風險的改善。中期研究結果顯示，治療72周，2.4mg司美格魯肽達到了MASH緩解和肝纖維化改善的雙重主要終點。相較安慰劑，司美格魯肽對炎癥的緩解提升了28.9%，肝纖維化的改善提升了14.4%（P均＜0.0001）[7]。

饒教授表示，雖然GLP-1RA的研發已來到3期試驗，但這類藥物還有很深的潛力可供挖掘，近年來，雙受體、多受體GLP-1RA的藥物開發進行得如火如荼。針對肝臟炎癥相關靶點的研究也十分火熱，主要集中在GLP-1單受體/多受體激動劑、FGF21類似物、THR-β激動劑的研發，未來或許將有多個治療靶點藥物可進行聯用。

未來還需解答的問題

在講授的最后，饒教授分享了未來GLP-1RA還需解決的問題，為GLP-1RA的研究方向提供的巧思。首先是GLP-1RA改善MASH和纖維化的機制是什么，是否來源于對代謝功能障礙的改善？還是存在直接作用的機制？其次，臨床上對于肝纖維化的改善甚至逆轉還存在巨大的治療需求空間，單用GLP-1RA并未能取得滿意的效果，是否不同靶點藥物的聯用才是更好的出路？

再者，對于MASH患者遠期結局的改善不僅要考慮到肝臟，心血管結局也是重點。那么MASH藥物對血管的保護作用是否與肝臟保護作用具有同等重要的意義？饒教授表示，這些問題期待在未來的研究中能取得答案，造福更多脂肪肝患者。

專家簡介

饒慧瑛教授

主任醫師、二級教授、博士研究生導師

北京大學肝病研究所所長

北京大學人民醫院感染與肝病中心副主任

北京大學杰出青年醫師

國家健康科普專家庫成員

中華預防醫學會促進消除病毒性肝炎工作委員會副主任委員

中華醫學會肝病學分會委員、脂肪肝學組副組長

北京醫學會肝病學分會副主任委員、丙型肝炎學組副組長

北京中西醫結合學會肝病專業委員會副主任委員

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參考文獻：

[1]Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepatology. 2006 Jan;43(1):173-81. doi: 10.1002/hep.21006. Erratum in: Hepatology. 2006 Aug;44(2):515. Gupta, Narita [corrected to Gupta, Nitika Arora]. PMID: 16374859; PMCID: PMC2925424.

[2]Armstrong MJ, Houlihan DD, Rowe IA, Clausen WH, Elbr?nd B, Gough SC, Tomlinson JW, Newsome PN. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jan;37(2):234-42. doi: 10.1111/apt.12149. Epub 2012 Nov 19. PMID: 23163663.

[3]Shao N, Kuang HY, Hao M, Gao XY, Lin WJ, Zou W. Benefits of exenatide on obesity and non-alcoholic fatty liver disease with elevated liver enzymes in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Sep;30(6):521-9. doi: 10.1002/dmrr.2561. PMID: 24823873.

[4]Petit JM, Cercueil JP, Loffroy R, Denimal D, Bouillet B, Fourmont C, Chevallier O, Duvillard L, Vergès B. Effect of Liraglutide Therapy on Liver Fat Content in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes: The Lira-NAFLD Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1;102(2):407-415. doi: 10.1210/jc.2016-2775. PMID: 27732328.

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[6]Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, Hazlehurst JM, Guo K; LEAN trial team; Abouda G, Aldersley MA, Stocken D, Gough SC, Tomlinson JW, Brown RM, Hübscher SG, Newsome PN. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-690. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X. Epub 2015 Nov 20. PMID: 26608256.

[7]Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, ?stergaard LH, Long MT, Kj?r MS, Cali AMG, Bugianesi E, Rinella ME, Roden M, Ratziu V; ESSENCE Study Group. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Apr 30. doi: 10.1056/NEJMoa2413258. Epub ahead of print. PMID: 40305708.

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責任編輯｜小林

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