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SELECT 研究再添重磅循證證據(jù)，為肥胖合并心血管疾病治療格局注入全新活力！

第32屆歐洲肥胖大會(huì)（ECO 2025）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月11日-5月14日在西班牙馬拉加順利召開(kāi)。來(lái)自全球各地的肥胖研究專(zhuān)家、科學(xué)家、臨床醫(yī)生、公共衛(wèi)生專(zhuān)家、政策制定者、倡導(dǎo)者以及肥胖癥患者代表匯聚一堂，共同圍繞肥胖癥領(lǐng)域的最新研究成果、臨床管理策略及政策發(fā)展方向展開(kāi)深入探討。

值得關(guān)注的是，近年來(lái)備受矚目的減重藥物——司美格魯肽，在本次會(huì)議上公布了SELECT 試驗(yàn)的二次分析這一重要新研究結(jié)果。哈佛醫(yī)學(xué)院布里格姆婦女醫(yī)院的Jorge Plutzky教授發(fā)表了題為《司美格魯肽在超重或肥胖合并心血管疾病成人患者中的早期臨床獲益：SELECT試驗(yàn)的二次分析》的主旨演講。此項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果為司美格魯肽的心血管保護(hù)獲益增添了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文特對(duì)此進(jìn)行整理，以饗讀者。

圖1 Jorge Plutzky教授發(fā)表演講

SELECT研究主要結(jié)果：司美格魯肽（減重版）具有明確的心腎獲益

SELECT研究作為一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的里程碑式臨床研究，其結(jié)果為肥胖相關(guān)心血管疾病的治療格局帶來(lái)了突破性變革。研究橫跨41個(gè)國(guó)家、納入804家研究中心的17604名患者（平均年齡64，BMI≥27kg/m2，均確診心血管疾病且無(wú)糖尿病病史），通過(guò)長(zhǎng)達(dá)40個(gè)月的中位隨訪，首次在非糖尿病人群中證實(shí)：在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，每周一次皮下注射司美格魯肽（減重版）可顯著降低主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 20%[HR（風(fēng)險(xiǎn)比）=0.80，95% CI 0.72-0.89]，且MACE三個(gè)組分風(fēng)險(xiǎn)均呈一致性下降趨勢(shì)[1]。

在腎臟保護(hù)方面，司美格魯肽（減重版）組患者的蛋白尿進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降速率減緩，進(jìn)一步凸顯其對(duì)心腎靶器官的綜合保護(hù)作用。安全性數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽（減重版）組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，胃腸道反應(yīng)多為輕至中度且隨治療時(shí)間推移逐漸緩解，證實(shí)了長(zhǎng)期用藥的耐受性[2]。

綜上所述，SELECT研究主要研究證實(shí)司美格魯肽（減重版）具有明確的心腎獲益，其作為一種早期干預(yù)、安全性良好且療效確切的治療選擇，為臨床提供了重要的干預(yù)手段，尤其適用于亟需降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的高危人群。

SELECT研究二次分析：司美格魯肽（減重版）在3個(gè)月內(nèi)即可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)

在此次大會(huì)公布的SELECT試驗(yàn)的二次分析聚焦于隨機(jī)分組后早期階段司美格魯肽（減重版）對(duì)MACE的獲益起效時(shí)間及相關(guān)參數(shù)變化[3]。通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，司美格魯肽（減重版）組在隨機(jī)化后3個(gè)月內(nèi)即顯示MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.63，95% CI 0.41-0.95），6個(gè)月時(shí)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低（HR=0.60，95% CI 0.44-0.81，圖2），且早期獲益先于藥物劑量達(dá)標(biāo)及臨床顯著體重減輕（第4周體重差異-1.1%，第12周-3.6%）。同時(shí)，心血管死亡（HR=0.50）、心力衰竭復(fù)合終點(diǎn)（HR=0.41）等次要終點(diǎn)亦呈現(xiàn)早期改善趨勢(shì)。

圖2 隨機(jī)化后前6個(gè)月每天估計(jì)的HR和95%可信區(qū)間

Jorge Plutzky教授指出，該結(jié)果對(duì)打破內(nèi)科醫(yī)生與心臟病專(zhuān)家的臨床惰性具有關(guān)鍵意義。他解釋道：“臨床醫(yī)生無(wú)需等待患者體重顯著下降或劑量完全滴定即可啟動(dòng)治療，早期干預(yù)可能顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)”。彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心的Donna Ryan教授在接受媒體采訪時(shí)也著重指出，Kaplan-Meier生存曲線直觀呈現(xiàn)出司美格魯肽（減重版）的心血管獲益顯著早于患者出現(xiàn)具有臨床意義的體重下降，甚至在藥物尚未滴定至2.4mg最大劑量前便已顯現(xiàn)。這一現(xiàn)象有力佐證，司美格魯肽（減重版）的心血管保護(hù)機(jī)制可能獨(dú)立于傳統(tǒng)減重效應(yīng)，為胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類(lèi)藥物的早期臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的直接證據(jù)。

早期效應(yīng)獨(dú)立于體重變化，炎癥調(diào)控或成關(guān)鍵

研究者基于研究結(jié)果，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)生MACE的患者與晚期事件患者在基線特征上存在顯著差異：前者不僅年齡更大，其高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平亦顯著高于后者。這一發(fā)現(xiàn)提示，司美格魯肽（減重版）的早期心血管保護(hù)效應(yīng)極有可能與炎癥狀態(tài)調(diào)控密切相關(guān)。

Jorge Plutzky教授特別指出，患者在接受司美格魯肽（減重版）治療后，hs-CRP水平迅速下降，且這一變化顯著早于體重減輕、血脂改善等代謝指標(biāo)的顯著變化。這一現(xiàn)象提示，炎癥調(diào)控通路或?yàn)樗久栏耵旊模p重版）發(fā)揮早期保護(hù)作用的核心靶點(diǎn)。值得注意的是，2023年公布的SELECT研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步佐證了這一觀點(diǎn)——與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）治療組患者的hs-CRP水平降幅高達(dá)37.8%（95% CI：-39.70~-35.90）[1]，凸顯其良好的抗炎效應(yīng)，為解析該藥心血管獲益機(jī)制提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)支撐。

基于司美格魯肽（減重版）早期顯著的抗炎及心血管保護(hù)作用，臨床中難免產(chǎn)生“是否可通過(guò)低劑量（如1mg）維持早期獲益”的疑問(wèn)。對(duì)此，Jorge Plutzky教授明確表示反對(duì)，并進(jìn)一步解釋道：“早期療效是累積獲益的起點(diǎn)，而非終點(diǎn)。正如他汀類(lèi)藥物需足劑量長(zhǎng)期使用，GLP-1RA的心血管保護(hù)作用需要時(shí)間持續(xù)顯現(xiàn)。”他強(qiáng)調(diào)，試驗(yàn)中6個(gè)月后的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽（減重版）組MACE風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)低于安慰劑組（HR=0.80，95% CI 0.72~0.89），這充分提示劑量滴定至目標(biāo)值及長(zhǎng)期用藥是確保獲益的基礎(chǔ)，不應(yīng)因早期療效顯著而忽視規(guī)范治療的重要性。

結(jié)語(yǔ)

SELECT研究及其二次分析系統(tǒng)證實(shí)了司美格魯肽（減重版）在超重/肥胖合并心血管疾病患者中的多重價(jià)值：

• 心腎保護(hù)顯著：長(zhǎng)期隨訪顯示可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)20%，且心腎終點(diǎn)全面改善，蛋白尿進(jìn)展減少、腎小球?yàn)V過(guò)率下降減緩；

• 早期獲益明確：3個(gè)月內(nèi)即可觀察到MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，早于劑量達(dá)標(biāo)及顯著體重減輕；

• 臨床應(yīng)用突破：打破“需依賴(lài)體重變化或劑量”的傳統(tǒng)認(rèn)知，為早期干預(yù)提供循證支持，且安全性良好、耐受性佳。

該研究不僅為GLP-1RA類(lèi)藥物在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了重要地位，更推動(dòng)了肥胖相關(guān)代謝性疾病管理策略向“早期、綜合”方向的革新。未來(lái)對(duì)作用機(jī)制的深入探索，將進(jìn)一步優(yōu)化臨床決策，惠及更多人群。

參考文獻(xiàn)：

[1].A Michael Lincoff, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.

[2].Helen M Colhoun, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial.Nat Med. 2024 Jul; 30 (7):2058-2066.

[3].Plutzky J, on behalf of the SELECT investigators. Early clinical benefit of semaglutide in adults with overweight or obesity and cardiovascular disease: a secondary analysis of the SELECT trial. Presented at: European Congress on Obesity. May 13, 2025. Malaga, Spain.

諾和諾德對(duì)本文發(fā)布提供了支持

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