糖異生( Gluconeogenesis )是一種在非碳水化合物前體(如乳酸、甘油、丙氨酸等)基礎上合成葡萄糖的代謝過程。主要在肝臟和腎臟(正常情況下糖異生能力僅有肝的十分之一)中進行,用以維持血糖水平。
糖異生是一個高度調控的過程,主要調控方式包括激素調控(如胰高血糖素和腎上腺素促進糖異生;胰島素則通過抑制關鍵酶的表達及活性抑制糖異生),底物調控(如乳酸、丙酮酸、甘油等底物的濃度直接影響糖異生速率),能量狀態調控(高 ATP/NADH 有利于糖異生,低能量狀態、高 AMP 抑制糖異生),轉錄水平調控(諸如 FOXO1 、 PGC-1α 等轉錄因子參與調控關鍵酶的基因表達)等。機體進食后通常通過抑制肝臟糖異生活動將攝入的葡萄糖儲存為糖原或脂肪。相反,在禁食、饑餓或劇烈運動時肝臟糖異生為大腦和紅細胞等依賴葡萄糖的組織提供能量。在多種疾病狀態下,糖異生過程往往發生紊亂,常表現為糖異生過度激活或功能受損。如 2 型糖尿病中胰島素信號減弱,導致糖異生酶表達增加。肝臟糖異生增強是空腹高血糖的主要原因之一。
近日,美國貝勒醫學院朱毅課題組與比利時 University of Namur 研究者合作在Life Metabolism上在線發表題為Hyaluronidase-1 mediates postprandial suppression of hepatic gluconeogenesis的研究論文 ,該研究發現了由透明質酸酶1( hyaluronidase-1, HYAL1 )介導的新型餐后代謝調控通路,該通路能夠通過重塑肝代謝和線粒體功能有效抑制肝糖異生。重要的是,即使在高脂飲食誘導胰島素抵抗的小鼠肝臟中這一調節途徑仍發揮作用。
研究人員首先觀察到人和小鼠餐后血液循環中 HA 水平激增,而這一過程與食物攝入和胃腸蠕動有關。因為 HYAL1 是介導細胞內 HA 降解的特異性酶,研究者構建了全身性 Hyal1 基因敲除( Hyal1 KO )小鼠,并發現 Hyal1 缺失導致血清、 HA 水平顯著增加,并且在高脂飲食條件( HFD )下, Hyal1 KO 小鼠表現出更高的餐后血糖水平,特別是在丙酮酸耐受性測試中。此外, Hyal1 缺乏并未影響體重、高血糖或胰島素敏感性。而在低脂飲食( LFD )喂養的雌性 Hyal1 KO 小鼠中,表現出輕度的葡萄糖不耐受。這些結果說明 HYAL1 在調節糖異生中的發揮重要作用 。
肝臟是主要的糖異生器官,在肝臟 Hyal1 過表達( LHY TG )小鼠中,高脂飲食( HFD )后由丙酮酸誘導的糖異生顯著降低。此外, Hyal1 過表達還改善了 HFD 小鼠的葡萄糖耐受性,并顯著減輕 HFD 引起的肝臟脂肪變性。 RNA 測序分析發現 Hyal1 對糖異生的調節作用并不依賴于轉錄調控,研究者推測其可能通過其他機制(如代謝物水平或線粒體功能的改變)來調節肝臟糖異生。因此,研究者測量了在低脂飲食( LFD )和 12 周高脂飲食( HFD )處理的雄性小鼠肝臟中的糖異生途徑和 TCA 循環途徑的代謝物。結果表明,肝臟 Hyal1 過表達直接降低糖異生途徑中的代謝物水平,這種現象在 HFD 條件下尤為明顯 ,但肝臟 Hyal1 過表達對 TCA 循環途徑代謝物的影響較小。
糖異生主要受丙酮酸羧化酶( PC )和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶( PEPCK )等關鍵酶調控。然而,這兩種酶的蛋白質豐度并未受肝臟 Hyal1 過表達的影響。由于糖元生成是一個耗能過程,研究者進而對細胞能量進行測量。結果表明, HYAL1 過表達通過降低線粒體 ATP 生成來抑制肝臟糖元生成,并且其作用獨立于胰島素信號通路。
HYAL1 對 HA 的 降解會產生 GlcNAc ,從而 觸發代償性的 HA 合成增加: GlcNAc 通過酶促反應迅速磷酸化生成 UDP- GlcNAc ,后者可用于 HA 合成、 O-GlcNAcylation 以及其他生物途徑。研究者進一步驗證發現 HYAL1 介導的 HA 降解導致 UDP- GlcNAc 在亞細胞水平上的代謝重塑,使線粒體 O-GlcNAcylation 蛋白水平降低, 這一變化減少了線粒體 ATP 合酶亞基的 O- GlcNAc 修飾水平,進而降低 ATP 生成,抑制糖異生 。
本研究揭示了餐后 HYAL1 通過影響線粒體 ATP 合酶亞基的 O- GlcNAc 修飾水平,從而通過代謝調控機制調控糖異生。 HYAL1-HA 通路在胰島素抵抗狀態下仍可正常發揮功能,具有治療潛力。
https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf016/8129667
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