高毅的目標(biāo)是，把生物人工肝的治療效益提升上去、價格降下來，造福更多肝衰竭患者。

撰文丨文 慧

責(zé)編丨汪 航

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院肝膽二科主任高毅有兩個身份：臨床醫(yī)生和公司董事長。

作為醫(yī)院曾經(jīng)最年輕的副主任醫(yī)師、主任醫(yī)師和二級教授，高毅從事肝膽外科工作近40年，掌握該領(lǐng)域從微創(chuàng)技術(shù)到肝臟移植的各種先進(jìn)診療方法，成功救治了眾多疑難雜癥患者。

臨床工作之外，高毅還是廣東一家知名生物科技有限公司的董事長，“組合型生物人工肝”正是由他提出，相關(guān)人工肝產(chǎn)品已獲國家藥監(jiān)局臨床試驗批文。

他的目標(biāo)是，把生物人工肝的治療效益提升上去、價格降下來，造福更多肝衰竭患者。

高毅，圖源：受訪者

最年輕的主任醫(yī)師

1992年，高毅拿到第二軍醫(yī)大學(xué)（現(xiàn)名為中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)）外科學(xué)博士學(xué)位后來到廣州，成為第一軍醫(yī)大學(xué)（現(xiàn)名為南方醫(yī)科大學(xué)）珠江醫(yī)院一名肝膽外科醫(yī)生。

很快，他就在臨床嶄露頭角，先后成為醫(yī)院最年輕的副主任醫(yī)師、最年輕的主任醫(yī)師、最年輕的二級教授，這一紀(jì)錄直至今年才被打破。

臨床中，單孔腹腔鏡手術(shù)是高毅在擔(dān)任珠江醫(yī)院肝膽二科主任期間打造的一塊“金字招牌”。

與傳統(tǒng)的多孔腹腔鏡相比，該手術(shù) 更加符合微創(chuàng)的理念 ， 但手術(shù)難度也較高。

一般而言， 標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡開三個口，器械從三個切口進(jìn)入身體后會形成穩(wěn)定的三角關(guān)系，醫(yī)生有更多的操作空間 ， 而 單孔腹腔鏡手術(shù)所有器械都在一個口里“進(jìn)出”，空間狹窄且失去三角關(guān)系，器械之間容易打架 ， 極其考驗術(shù)者操作 。

因此， 受 手術(shù) 難度、器械 設(shè)備 、 術(shù)者心態(tài) 等多方面 的影響 ， 十多年前，能在肝膽外科領(lǐng)域開展這項技術(shù)的醫(yī)院極少。

“當(dāng)時， 全國僅有三家醫(yī)院成功開展 ， 分別是 301醫(yī)院，邵逸夫醫(yī)院 和 珠江醫(yī)院 。” 高毅回憶道。

2009年，高毅帶領(lǐng)團(tuán)隊率先在華南地區(qū)將單孔腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于肝膽外科，進(jìn)行膽囊切除手術(shù)；2010年，他完成了華南第一例、全國第二例單孔腹腔鏡肝臟切除手術(shù)；2013年，完成全國首例單孔3D腹腔鏡膽囊切除術(shù)。

短短幾年內(nèi)，珠江醫(yī)院肝膽二科就成為全國開展單孔腹腔鏡手術(shù)最多的中心。

此后， 高毅 和 團(tuán)隊并未滿足于僅作為“追隨者”，而是持續(xù)專注于單孔腹腔鏡手術(shù)的臨床技術(shù)研究、單孔器械的開發(fā)與推廣。

高毅和團(tuán)隊自創(chuàng)了 “三點法”單孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)、“五步法”單孔腹腔鏡左肝外葉切除術(shù)以及“隧道法”單孔腹腔鏡脾切除術(shù)。這些技術(shù)獲得了5項專利授權(quán) 、 4項基金資助。

不到40歲，高毅就已成為一名優(yōu)秀的外科大夫和科室主任， 但他仍心有遺憾：從南下廣州時就立志研究的“人工肝”項目，花費(fèi)了十余年，也沒有“研究出什么成績”。

從腫瘤到肝衰竭，取得多項突破

以前讀博士時，他師從“中國肝膽外科之父”吳孟超院士團(tuán)隊。彼時，肝癌是同道們的研究熱點，但高毅做多了發(fā)現(xiàn)，“我就是一塊小石頭，在這片汪洋大海砸不出水花。”

決心不再繼續(xù)“死磕”腫瘤后，他從31歲就開始逐漸將研究側(cè)重從肝臟腫瘤換到了肝衰竭，“肝癌不管內(nèi)科外科基礎(chǔ)臨床都有人做，肝炎是感染科的，肝硬化是消化科的，就剩肝衰竭了。”

我國是肝病大國，肝病人數(shù)超4億，每年肝衰竭的新發(fā)病例超過50萬。作為肝病的終末階段，肝衰竭病死率極高，可達(dá)50%-80%，中國每年約有40萬-80萬病人死于肝衰竭。

直至今日，肝衰竭依然是醫(yī)學(xué)難題，沒有特效的治療方法，主要采取內(nèi)科綜合治療、人工肝支持治療和肝移植。

其中，肝移植是治療肝衰竭的最有效方法，但移植需求龐大、供體匱乏。數(shù)據(jù)顯示，我國每年接受肝移植的患者人數(shù)不超過6000人，再加上肝衰竭病情危重，患者往往等不到供肝便死亡。

經(jīng)過評估后，高毅將目光投向了人工肝支持系統(tǒng)領(lǐng)域。

高毅和其研發(fā)的人工肝支持系統(tǒng)

人工肝，類似于血液凈化的一個體外的裝置。 根據(jù)組成和性質(zhì)，人工肝支持系統(tǒng) 又 可以分為非生物型、生物型和混合型三種類型。截至目前，僅非生物型人工肝獲得了臨床應(yīng)用的批準(zhǔn) 。

高毅想要深入研究的正是生物型人工肝，“全世界在這個領(lǐng)域都是空白。2003年左右，美國上線了一項人體肝細(xì)胞源的臨床試驗，也沒有達(dá)到終點結(jié)果。”

1996年是高毅人工肝的研究起點，這一年，他拿到了國家自然科學(xué)面上基金。但直到2006年，他和團(tuán)隊10年的付出都沒有得到預(yù)期的效果，用高毅的話來說，“從31歲開始研究到40歲，也沒有研究出個東西。”

直到2006年，他才迎來研究生涯中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。

這一年，在李蘭娟院士的倡議下，“863計劃”（國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃的簡稱）首次將“生物人工肝”納入了“十一五”項目指南，并首次采用競爭性立項方式。

高毅決定抓住這個機(jī)會，但同項競爭的分別是北京協(xié)和醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、武漢同濟(jì)醫(yī)院，面對這些名氣更大、實力更強(qiáng)的醫(yī)院，他用“贏了固然好，輸了也不虧”來鼓勵團(tuán)隊中的年輕人。

同時，他準(zhǔn)備“兩手抓”，自己制作細(xì)胞產(chǎn)品，另邀請團(tuán)隊做機(jī)器。“我們學(xué)醫(yī)的，哪會制作設(shè)備。我就上網(wǎng)查，發(fā)現(xiàn)真有一位中國科學(xué)家發(fā)表了相關(guān)論文。”這位科學(xué)家正是來自中國科學(xué)院電工研究所的李明教授。

輾轉(zhuǎn)聯(lián)系上了李教授，高毅向“醫(yī)學(xué)界”回憶，他電話交流了3小時便說服其加入團(tuán)隊，“答辯地址在北京鐵道大廈，17名專家現(xiàn)場評審。”最終，他主導(dǎo)的“人源細(xì)胞混合型生物人工肝的研制與開發(fā)”項目順利得到計劃資助，金額1091萬元。

“十一五”期間，高毅團(tuán)隊研制出了世界首臺組合型生物人工肝（原理型樣機(jī)），驗證了治療原理的可行性，獲得了重大研發(fā)進(jìn)展。

成為公司董事長，把人工肝推向臨床

2011年是高毅的另一重大人生節(jié)點，“成立了一個公司，當(dāng)起了董事長。”

他告訴“醫(yī)學(xué)界”，“十一五”順利結(jié)題，他準(zhǔn)備繼續(xù)申報“十二五”863計劃，然而，這一次還要求產(chǎn)研相結(jié)合，需要企業(yè)參與。

“可發(fā)愁了，那時連透析機(jī)都基本靠進(jìn)口，哪有企業(yè)愿意和你做這個？”高毅沒辦法，“自己成立一個吧。”

當(dāng)時，公立醫(yī)院的在編醫(yī)生創(chuàng)建企業(yè)并不容易。“沒有明確的政策支持，醫(yī)院審批也是頂著相當(dāng)大的壓力。”高毅說，“另外，當(dāng)時只有模型機(jī)，這樣一項需要長期、大量投入，卻難以在數(shù)年內(nèi)即看到回報的項目，找資金也不容易。”

最終，在多方支持下，一家主攻人工肝的生物科技公司應(yīng)運(yùn)而生。高毅團(tuán)隊也再獲“十二五”863計劃重大專項資助，金額1345萬元。“十一五”“十二五”這10年間，高毅團(tuán)隊在生物人工肝種子細(xì)胞、人肝細(xì)胞規(guī)模化培養(yǎng)和凍存技術(shù)、生物反應(yīng)器研制以及新型生物人工系統(tǒng)等相關(guān)領(lǐng)域均獲得了突破性進(jìn)展。

“后續(xù)又拿到了‘十三五’國家重點研發(fā)計劃及多項省市各級科技項目，累計合同金額有1.14億。”高毅介紹。

至今，他的生物人工肝之路已走了30多年，終于迎來了臨床應(yīng)用的黎明。

組合型生物人工肝治療儀通過注冊檢驗

2023年8月，高毅團(tuán)隊自主研發(fā)的國際首個干細(xì)胞型生物人工肝藥械組合產(chǎn)品獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批文。

“這是我們研發(fā)的第三代產(chǎn)品。”高毅介紹，“大動物的實驗研究結(jié)果證實，相比常規(guī)治療，本次獲批藥物臨床試驗的干細(xì)胞型生物人工肝可以使患者生存率從17%提升到87.5%。”

生物人工肝的原理是將培養(yǎng)的肝細(xì)胞置于體外生物反應(yīng)器中，利用體外循環(huán)裝置引導(dǎo)患者血液或血漿流經(jīng)反應(yīng)器，實現(xiàn)與肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。肝細(xì)胞源是關(guān)鍵所在，不同種源細(xì)胞的肝功能差異，將直接影響生物人工肝的功能潛力。

高毅介紹，“我們現(xiàn)有的細(xì)胞源產(chǎn)品包括兩大類，一是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），二是肝臟細(xì)胞。”

間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制過度炎癥導(dǎo)致的肝損傷，并通過旁分泌作用、分泌外泌體等方式發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、刺激組織再生作用。間充質(zhì)干細(xì)胞通常來源于臍帶。“臍帶本身屬于醫(yī)療廢棄物，通過合法的捐獻(xiàn)渠道，比較容易獲得。”

這些臍帶細(xì)胞將接受基因編輯等改造，延長端粒酶。臍帶細(xì)胞的自然生長代系為8-10代，而經(jīng)過處理的細(xì)胞可以長到120代。目前，其團(tuán)隊儲存了2000多株臍帶細(xì)胞，預(yù)估可以使用80萬人次。

對于肝臟細(xì)胞，高毅團(tuán)隊則選擇了更為安全的化學(xué)重編程技術(shù)，誘導(dǎo)分化成肝祖細(xì)胞。不僅可以實現(xiàn)肝細(xì)胞的規(guī)模化生產(chǎn)，同時具有良好的蛋白表達(dá)，還能具備良好的生物轉(zhuǎn)化和代謝的功能。

推進(jìn)生物人工肝的臨床應(yīng)用

“現(xiàn)今，我們已擁有細(xì)胞制品、反應(yīng)器設(shè)備等共8個產(chǎn)品，將陸續(xù)上報審批。”高毅介紹，公司已在廣州建立了3000多平方米的產(chǎn)業(yè)基地，還將在宜賓、青島等城市建立生產(chǎn)基地，以期進(jìn)一步推進(jìn)生物人工肝的產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化。

此外，2023年8月獲批的2項臨床試驗正在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院等知名中心進(jìn)行， 目前 已有 5 0 多 名病人 入組 。

據(jù)其透露， “ 初步結(jié)果符合預(yù)期，醫(yī)療設(shè)備應(yīng)該可于2026年申請上市，細(xì)胞產(chǎn)品屬于一類創(chuàng)新藥，需要的時間更長一些。 ”

“世界肝，中國造”是高毅及其公司的理念，他說：“一臺手術(shù)只能救一個人，我希望我們的產(chǎn)品能一批一批的救人。”

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：臧恒佳

編輯：張金金

值班編輯：汪航

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