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GLP-1RA：胰島β細胞的“守護者”。

撰文：一條錦鯉

審核專家：洪天配教授

近日，第二十一屆北大糖尿病論壇已在北京落下帷幕。大會邀請函提出：“2025年是胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）臨床應用的20周年，GLP-1相關療法蓬勃發展，臨床研究證據迅速積累，發展速度已超越歷史上任何一種糖尿病治療藥物。”因此，圍繞GLP-1的學術報告成為了本次大會的重要議題。值此盛會，北京大學第三醫院洪天配教授與我們分享了GLP-1RA改善胰島β細胞功能、促進糖尿病動物模型以及人類胰島β細胞再生的研究證據。

洪教授現場會議圖

GLP-1的發現與應用

1964年Elrick和Mc Intyre兩個研究團隊同時發現口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用顯著高于靜脈輸注葡萄糖，此即“腸促胰素效應“，這意味著胰島β細胞除了接受葡萄糖的直接刺激以外，攝入葡萄糖等營養物質后還可以刺激腸道內分泌細胞分泌腸源性激素，進而間接促進胰島β細胞分泌胰島素，該機制在血糖調控中扮演了非常重要的角色。后來，科學家相繼發現了葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1。由于GLP-1較早發現了拮抗劑，故研究GLP-1較GIP更有藥理學優勢，因此基于GLP-1靶點的藥品研發進展也更快。

GLP-1是由胰高血糖素原通過

Psck1/3

圖1：GLP-1的產生

艾塞那肽和利拉魯肽是較早獲批的兩款GLP-1RA。臨床研究顯示，艾塞那肽可促進2型糖尿病（T2DM）患者的第1時相和第2時相胰島素分泌[1]，提示其可改善胰島b細胞功能。同樣，利拉魯肽可升高穩態模型評估的β細胞功能指數（HOMA-b）、降低胰島素原/胰島素比值[2]。胰島素是由胰島素原經PC1/3和PC2剪切加工而來的，該比值降低反映了胰島β細胞功能得到改善。機制研究進一步證實，利拉魯肽可通過激活GLP-1受體（GLP-1R）及其下游的cAMP-PKA信號通路促進胰島素原剪切、改善β細胞功能，從而改善血糖控制。

圖2：GLP-1RA獲批上市歷程

GLP-1RA可促進胰島β細胞功能再生

2002年一項發表在

Diabetes

圖3：艾塞那肽可促進T2DM大鼠胰島β細胞再生

1959年，Unger教授提出“糖尿病是一種雙激素疾病”科學假說，即：僅胰島素分泌異常尚不足以引發糖尿病，其中還需要有胰高血糖素的參與。

基于該假說，先后有研究者投身于胰高血糖素受體（GCGR）拮抗劑的研發。在接受胰島素治療的1型糖尿病（T1DM）患者中開展的I期[4]和II期[5]臨床試驗顯示：GCGR單抗可減少T1DM患者胰島素用量、改善血糖控制，且不明顯增加低血糖風險。洪天配教授團隊也將GCGR單抗用于T1DM和T2DM小鼠的動物實驗[6,7]，以探究其藥理作用。結果顯示：GCGR單抗可顯著增加T1DM小鼠和T2DM小鼠的胰島β細胞總量，提示其可促進β細胞再生；譜系示蹤技術進一步揭示GCGR單抗促進β細胞再生的路徑包括促進α細胞向β細胞轉分化、誘導胰腺內分泌前體細胞分化為β細胞、促進β細胞增殖、抑制β細胞去分化等。

圖4：GCGR單抗可增加T1DM小鼠的α和β細胞數量

圖5：GCGR單抗可增加T2DM小鼠的α和β細胞數量

圖6：GCGR單抗促進T2DM小鼠β細胞再生的途徑

在后續的研究[7]中，研究者還發現GCGR單抗可促進胰島α細胞產生GLP-1，并且胰腺旁分泌的GLP-1/GLP-1R信號參與介導GCGR單抗所致的胰島β細胞再生。

2020年，洪天配教授團隊還發現SGLT2抑制劑達格列凈能夠促進T2DM小鼠胰島β細胞再生[8]。研究者通過譜系示蹤技術證實達格列凈除了可促進α細胞向β細胞轉分化并促進β細胞增殖外，還能誘導胰腺內分泌前體細胞分化為β細胞。有關作用機制方面，洪教授坦言得到了國際同行的啟發。該同行利用另一種SGLT2抑制劑魯格列凈干預的小鼠血漿作為條件培養基處理小鼠和人類的原代胰島，發現可以明顯刺激β細胞的增殖，提示血漿中的循環因子可能在里面扮演重要的介導作用。

在此基礎上，洪教授團隊[9]進一步開展多組學分析，發現達格列凈可顯著改善db/db小鼠色氨酸代謝相關血漿代謝物，進一步分析腸道菌群和腸道菌群代謝產物，證實達格列凈能改善db/db小鼠色氨酸代謝相關菌群代謝物。隨后，利用達格列凈干預后小鼠的糞菌移植、L-色氨酸補充、達格列凈分別干預T2DM小鼠，并且通過添加GLP-1R拮抗劑或胰腺特異性敲除Glp1r阻斷GLP-1信號，研究者證實了腸道菌群-色氨酸代謝-GLP-1軸可參與介導達格列凈促進胰島β細胞再生。

綜上所述，GLP-1/GLP-1R信號在T1DM和T2DM動物模型的胰島β細胞再生中發揮重要的介導作用。

GLP-1RA促進人類胰島β細胞再生的證據

2020年發表在

S

ci

ience

此外，利用移植人類胰島的血糖正常小鼠模型，研究者進一步比較不同時間點啟動該聯合治療的干預效果。結果顯示：移植人類胰島后立即啟動該聯合治療1周，可使人類胰島移植物β細胞體積增加4~7倍；而在移植后4周（即胰島移植物完成再血管化后）啟動該聯合治療3個月，β細胞體積僅增加3~4倍，提示早期使用該聯合治療方案具有更顯著的優勢。

綜上所述，在離體實驗和體內研究中，GLP-1RA與DYRK1A抑制劑聯合干預均可促進人類胰島β細胞再生，提示該聯合治療方案具有良好的臨床轉化前景。

總結

最后，洪教授總結了GLP-1RA對胰島β細胞的多重保護作用：

• 改善β細胞功能方面：GLP-1RA可促進胰島素原合成、增強其剪切加工為胰島素、促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌。

• 增加β細胞數量方面：（1）GLP-1RA可通過刺激β細胞增殖、促進α細胞向β細胞轉分化、誘導胰腺內分泌前體細胞分化為β細胞，從而增加β細胞數量；（2）GLP-1RA還可通過抑制β細胞去分化、阻止β細胞死亡，從而減少β細胞丟失。

專家簡介

洪天配教授

北醫三院內分泌科主任、教授、主任醫師、博士生導師。

擔任中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會候任會長、中華醫學會內分泌學分會副主任委員、北京醫學會糖尿病學分會（第7屆）主任委員、北京醫學會內分泌學分會（第7屆）主任委員等。

擔任

Diabetology & Metabolic Syndrome

主要研究方向是糖尿病基礎與臨床研究、干細胞分化研究等。

先后負責過國家級和省部級科研課題30余項，包括國家臨床重點專科建設項目1項、國家自然科學基金9項（面上項目7項、重點項目1項、重大研究計劃1項）、國家重點研發計劃項目1項等。

JAMA、Diabetologia、Diabetes、Metabolism、EBioMedicine

獲國之名醫-卓越建樹獎等榮譽。

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參考文獻：

[1].Fehse F, et al. J Clin Endocrinof Metab 2005; 90(11):5991-5997.

[2].Zinman B, et al Diabeles Care 2009; 32(7):1224-1230.

[3].Tourrel C, et al. Diabetes 2002; 51(5):1443-1452.

[4].Pettus J, et al. Diabetes Obes Metab 2018; 20(5):1302-1305.

[5].Pettus J. et al. Nat Med 2022; 28(10):2092-2099.

[6].Wei R, et al. iScience 2019; 16:326-339.

[7].Wei T, et al. Diabetes 2023; 72(5):599-610.

[8].Wei R, et al. Metabolism 2020; 111:154324.

[9].Jiang Y, et al. Diabetes 2024; 73(6):926-940.

[10].Rasselot C, et al, Sci Transl Med 2024; 16(755);eadg3456.

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責任編輯｜小林

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