引言

傳染病的抗體依賴性增強（ADE）是一種宿主抗體使感染嚴重程度增加的現象。在初次感染或接種疫苗后引發的抗體可以通過精確識別感染病原體表達的特定抗原和表位來提供對后續感染的長期保護。一旦與靶表位結合，抗體可以引發多種保護功能，包括病原體中和、抗體依賴性吞噬、抗體依賴的細胞毒性、補體激活和炎癥反應增強。然而，抗體并不總是保護宿主，正如抗體可以通過多種途徑預防感染一樣，它們也可以通過多種機制增強感染的嚴重程度。

目前，傳染病ADE的確切分子機制尚不完全清楚。幾項研究表明，在傳染病ADE期間，抗體的效應功能要么被破壞以使病原體受益，要么被大量交叉反應但無效的抗體抑制，要么被異常激活以驅動病理炎癥。至關重要的是，ADE可能發生在感染或繼發感染的主要過程中。因此，了解ADE的潛在機制對于了解許多傳染病的發病機制和進展至關重要，并且有助于改進未來的疫苗設計和傳染病治療方法。

一、增加病原體載量

ADE的公認機制是抗體依賴性病原體載量增加（ADIPL）。在這種情況下，針對病原體的特異性抗體增強了病原體在宿主細胞中的吸收和復制，最終導致病原體載量增加。登革熱病毒感染就是這一現象的例證，交叉反應但中和不良和非中和抗體會加劇疾病的嚴重程度。在病毒相關的ADIPL中，抗體可以增加病毒感染細胞的總數（增強病毒攝取，稱為外源性ADE）或每個細胞釋放的新病毒顆粒的數量（增強病毒復制，稱為內源性ADE）。

ADIPL主要基于三個基本原理：一是ADIPL僅發生在抗體濃度的特定窗口內。與單獨病原體相比，特定的抗體與病原體的計量比，可以促進病原體的吸收或復制；二是能與病原體結合的非中和抗體能夠增強病原體進入FcγR表達細胞，主要是單核細胞和巨噬細胞，增加了這些細胞類型的感染機會。或者，與FcγR表達細胞結合的非中和抗體調節細胞的內在抗病毒效應器功能，最終導致病原體復制增加；三是感染細胞數量或從細胞中釋放的病原體數量的增加最終會導致更高的病原體載量，從而增加疾病的嚴重程度。

二、抗體依賴性血清抵抗（ADSR）

ADE的一個經常被忽視的機制是抗體介導的保護，使其免受血清驅動的病原體殺傷，也就是說，阻止了通過激活補體級聯來殺傷病原體。ADSR使細菌能夠在感染期間阻止補體的裂解作用，受三個基本原理的支配。原理一是，盡管補體級聯激活，但針對特定細菌抗原的高滴度抗體可以抑制血清殺傷；原理二是這些抑制性抗體可以阻斷其他保護性抗體的殺菌作用；原理三是當去除這些抗原特異性抑制性抗體后，可以恢復血清殺傷。

ADSR介導的抗體具有多種抗原靶點，但其作用的統一機制尚未完全闡明。然而，空間干擾似乎是迄今為止提出的最合理的機制。在大多數情況下，ADSR的抗體特異性靶向多糖抗原，如莢膜、O-抗原陽性脂多糖（LPS）或脂寡糖。在這種情況下，升高的抗體滴度與這些抗原的遠端區域結合，通過 “掩蓋”細菌來發揮血清抵抗作用。

ADSR涉及的另外一種機制是蛋白特異性抑制抗體，不僅靶向脂多糖和衣殼，還靶向細菌蛋白抗原，包括Lip/H.8、Laz、pili和Rmp。在小鼠模型中，Rmp抗體已被證明會增加淋病奈瑟菌的細菌負荷，Rmp的抑制性抗體可以促進補體激活，但它們會將補體轉移到“非殺菌位點”，使攜帶Rmp抗體的個體更容易感染淋球菌。相比之下，結合Lip/H.8或Laz脂蛋白上保守的五肽重復基序的IgG抗體通過防止C4沉積在腦膜炎奈瑟菌表面來抑制血清殺傷。因此，與靶向多糖抗原相比，蛋白質抗原靶標的ADSR機制是多樣的。

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三、抗體依賴性炎癥（ADEI）

抗體還可以通過增強病理炎癥來增強感染期間的疾病嚴重程度。抗體依賴性炎癥增強（ADEI）是一種抗體效應器功能，長期以來一直存在爭議。但新冠肺炎大流行期間的研究表明，ADEI可以在病毒感染期間增加疾病病理學。ADEI遵循四大原則：一是針對特定病原體的抗體會增強病理炎癥，而不一定會增加病原體載量；二是ADEI可能發生在原發性和繼發性感染期間；三是抗體可以與完整的感染性病原體（完整的病毒顆粒或細菌）、自由循環的病原體衍生抗原（例如新冠刺突蛋白）或細胞結合抗原形成促炎免疫復合物；四是ADEI需要FcγR和炎癥模式識別受體（PRRs）之間的串擾來觸發炎癥反應。

單獨FcγR激活不會引發炎性細胞因子釋放。FcγRs可以作為“共發病檢測”受體，只有當兩種信號（例如抗體和微生物刺激或抗體和細胞因子）同時存在于相同的亞細胞位置時，才會引發特定的反應。根據激活或抑制FcγR的參與程度，細胞因子反應可能偏向于非保護性。例如，在利什曼原蟲感染期間，抗體增強巨噬細胞IL-10的釋放，同時降低保護性IL-12水平，從而加劇利什曼病的嚴重程度。

另外，抗體可能使病原體能夠通過FcγR依賴性遞送至含有PRR的內體，如Toll樣受體3（TLR3）、TLR7和TLR8。抗體增強病原體對溶酶體的靶向也會引發溶酶體破裂，最終導致炎性小體激活、IL-1β釋放。最后，抗體可能會增強補體驅動的炎癥，進一步加劇呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感病毒（IAV）感染期間觀察到的癥狀。

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四、抗細胞因子自身抗體
除了由病原體反應性抗體驅動的ADE外，針對宿主分子的自身抗體也會在感染期間加重疾病的嚴重程度。例如，針對I型干擾素（IFNα2、IFNβ、IFNω）的自身抗體，所有這些都通過IFNAR受體發出信號，與新冠肺炎嚴重程度的增加有關。同樣，這些自身抗體也可能是高達40%的西尼羅河病毒腦炎病例和5%的嚴重IAV肺炎病例的基礎。兩個基本原理控制著自身抗體引起的疾病病理增強。原理一是抗體靶向宿主分子，而不是病原體衍生的抗原；原理二是自身抗體滴度足夠高，在感染期間會增加疾病的嚴重程度。

關于自身抗體引起疾病增強的分子機制，主要有幾個方面：一是自身抗體可以通過直接阻斷細胞因子與其同源受體的相互作用來中和細胞因子功能；二是通過使細胞因子聚集成免疫復合物，使其與受體隔離；三是通過FcR依賴性清除細胞因子-自身抗體免疫復合物來耗盡循環中的細胞因子。

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結語疫苗是人類歷史上最成功的公共衛生干預措施之一，使許多傳染病的死亡率和發病率顯著降低。然而，疫苗增強型疾病是疫苗安全性和有效性的一個相當大的問題。最早在20世紀60年代，在滅活病毒疫苗（針對RSV和麻疹）中就觀察到了這種現象。而最近，與登革熱疫苗相關的ADE引起了人們對疫苗安全性的關注。

因此，必須在疫苗設計和測試的各個階段仔細考慮如何預防和識別潛在的ADE。首先，恰當的抗原選擇和設計對于避免潛在的ADE至關重要。例如在小鼠模型中，抗Rmp抗體降低了對淋病奈瑟菌的療效，那么從任何潛在的淋病奈瑟球菌疫苗中排除Rmp抗原可能有助于減少任何潛在的ADSR效應。此外，盡管針對流感病毒等的通用或泛病原體疫苗是疫苗學領域的一個關鍵目標，但這可能會增加自身免疫性疾病增強的可能性。確保疫苗不會增強自身免疫性疾病，對于疫苗安全和公眾對疫苗的信任至關重要。

在疫苗的設計方面，新一代RSV亞基疫苗將RSV融合蛋白穩定在融合前的構象。這些疫苗可引發保護性中和抗體，并在保護老年人方面顯示出良好的高效性和安全性。在新冠肺炎疫苗開發期間，人們最初也提出了對ADE引起的疫苗增強疾病的類似擔憂。然而，mRNA、病毒載體和蛋白質亞基疫苗的安全性和有效性非常高，反映了抗原設計的這些關鍵進展。最后，許多研究表明，以特定方式刺激免疫系統的新型佐劑可以增強保護作用，一些佐劑，如β-葡聚糖，已被建議有助于預防ADE。

參考資料：

1.Mechanisms of antibody-dependent enhancement of infectious disease. Nat Rev Immunol.2024 Aug 9.

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