撰文 | 染色體

肺鱗狀細胞癌（LUSC）起源于“癌變場域”，即分子上異常但形態正常的細胞群，這些細胞受到吸煙等因素的影響【1】。隨著損傷的積累，癌前病變逐漸發展，其中約有一半會轉化為LUSC【2】。基底細胞是氣道上皮的主要組成部分，且其標志物如KRT5和p63在LUSC中廣泛表達，因此被認為可能是LUSC的起源細胞【3】。吸煙增加了這些基底細胞的突變負擔，了解早期癌變過程以及基底細胞的克隆動態，對于制定早期干預策略至關重要。

近日，來自英國倫敦大學呼吸學院的Sam M. Janes團隊在Science期刊發表題為Aberrant basal cell clonal dynamics shape early lung carcinogenesis（異常的基底細胞克隆動態塑造了肺癌發生的早期過程）的文章。研究發現，致癌物暴露導致肺基底細胞發生異常的克隆擴增和遷移，少數高度突變的克隆在支氣管區域主導并形成癌前病變。通過多點測序，驗證了這些病變之間的克隆相關性，揭示了基底細胞克隆動態和命運轉變是肺部“癌變場域效應”的關鍵驅動因素。

傳統上，LUSC的細胞來源研究主要依賴轉基因小鼠模型（GEMMs），但這些模型未能明確回答環境致癌物是否能引發相同的細胞群體腫瘤。相比之下，化學致癌模型，如N-亞硝基三氯乙烯脲（NTCU），通過誘導DNA烷基化，能夠有效地產生癌前鱗狀肺損傷和侵襲性LUSC，因此為研究肺鱗狀細胞癌的早期發生提供了一個有力的替代方案【4】。

NTCU暴露引發基底細胞克隆擴展并促進LUSC發展

利用小鼠NTCU致癌模型探討了基底細胞在NTCU誘導的LUSC中的作用。研究發現，在NTCU暴露后，基底細胞通過譜系追蹤標記顯示出與鱗狀肺損傷的譜系關系。經過12周的NTCU處理后，小鼠氣道的基底細胞發生了非中性競爭，導致大規模克隆擴展，最終形成主導克隆。生物物理模型分析表明，NTCU引起的基底細胞行為變化通過改變部分基底細胞的命運，打破了正常的競爭平衡，導致異常克隆的擴展。這種變化在吸煙者的氣道中也有所體現。進一步分析發現，NTCU處理的小鼠氣道中，基底細胞的克隆分布出現了較大空隙，與中性競爭模式下的預期分布不同。模擬結果表明，NTCU通過改變部分基底細胞的命運，使其擴展并取代鄰近正常細胞，推動了非中性競爭的發生。實驗結果與模型高度一致，表明致癌物暴露通過改變基底細胞的行為，誘發了肺部的“癌變場域”效應。此外，研究還發現NTCU暴露導致氣道基底細胞群體發生顯著變化，Krt14-群體顯著減少，而Krt14+基底細胞比例增加，伴隨Krt4/Krt13+細胞群體擴展。免疫組化分析證實了Krt14上調和SCGB1A1+分泌細胞顯著喪失，表明NTCU暴露改變了基底細胞的命運，導致細胞分化受阻。軌跡分析顯示，NTCU處理組中Krt14+基底細胞富集在分化過程中，而Krt4/Krt13+細胞則在“分化”路徑上積累，少數分泌細胞數量減少。類似的細胞命運變化也在吸煙者的氣道上皮中觀察到，表現為Krt4/Krt13+細胞的富集。NTCU處理還導致了基底細胞克隆擴展和突變積累，特別是在氣道的近端區域，表現為克隆的逐步擴展。這些發現表明基底細胞的克隆擴展可能是早期肺癌病變的起源，為進一步研究基底細胞在癌癥形成中的角色提供了重要依據。

肺部癌前病變的克隆關系研究

隨后，研究人員分析了來自五名患者肺部侵襲性病變前不同的解剖部位，進一步支持了“癌變場域”這一概念。結果顯示，其中4位患者的多個空間分散的病灶之間存在克隆相關性，表明病變前體細胞可沿氣管-支氣管樹遷移擴散。例如，在P152患者中，氣管及左右支氣管的病變共享相同的起始突變，提示前體細胞具備雙側遷移的能力。通過構建系統發育樹，研究發現TP53突變是最顯著的共同起始事件，在所有克隆相關病變中均有檢出。進一步對6種單堿基替換（SBS）突變特征進行分析，發現吸煙相關的SBS4和SBS92在前侵襲性病變中占據主導，且多為早期克隆突變，提示吸煙誘導的DNA損傷在早期癌變中起關鍵作用。相比之下，APOBEC酶相關的SBS2和SBS13突變則多為亞克隆事件，出現在病變發展的后期階段，可能在肺鱗狀細胞癌的進展中發揮促進作用。

綜上所述，該研究揭示了NTCU暴露后基底細胞與鱗狀肺損傷之間的譜系關聯。研究表明，致癌物可誘導基底細胞發生非中性競爭，導致某些克隆在氣道中擴張并占據主導地位，這一過程伴隨著基底細胞命運的改變。此外，研究還發現，肺部不同解剖部位的癌前病變之間存在克隆相關性，提示克隆擴展與細胞遷移在肺“癌變場域”的形成中發揮關鍵作用。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9145

制版人： 十一

參考文獻

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[4] T. M. Hudish, L. I. Opincariu, A. B. Mozer, M. S. Johnson, T. G. Cleaver, S. P. Malkoski, D. T. Merrick, R. L. Keith, N-nitroso-tris-chloroethylurea induces premalignant squamous dysplasia in mice.Cancer Prev. Res.5, 283-289 (2012). doi:10.1158/1940-6207.CAPR-11-0257 Medline

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