文 | 氨基觀察

當行業競相尋找 “下一個 PD-(L)1” 時，PD-L1 ADC 卻用創新機制證明：破局答案，或許就藏在PD-(L)1靶點本身。

輝瑞對PD-L1 ADC寄予厚望，接連押注2款PD-L1 ADC；以復宏漢霖為首的國內藥企猛踩油門，希望彎道超車。

在2025年ASCO大會上，PD-L1 ADC也確實帶來了驚艷表現，對于PD-(L)1耐藥甚至更多經化療、TKI治療失敗的患者仍能展現出色的治療效果，且市場顧慮的安全性良好。

更重要的是，PD-L1 ADC進展并不慢，復宏漢霖的HLX43已經開展2期臨床，輝瑞的PF-08046054正在開展1期，宣布計劃在下半年啟動3期臨床。

種種跡象表明，PD-L1 ADC的好戲開場了。

當PD-L1遇上ADC

PD-L1遇上ADC，可能不一樣。

在ADC大爆發崛起前，PD-L1抑制劑已憑借獨特機制大放異彩。羅氏、阿斯利康等企業，均推出銷售額可觀的抗PD-L1單抗藥物。

這一現象不難解釋。PD-L1作為泛腫瘤靶點，在非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、黑色素瘤等癌種中均有表達——部分瘤種陽性率（高表達+中低表達）超過50%，在肺癌中更高達70%，且在正常組織中表達有限。

這種特性使得PD-L1抑制劑可通過精準結合的方式，發揮雙重機制。一方面，其通過結合腫瘤細胞表面PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1通路，解除T細胞的活化和增殖抑制，恢復腫瘤特異性T細胞的殺傷功能；另一方面，PD-L1抑制劑還能阻斷腫瘤細胞表面PD-L1與抗原呈遞細胞（APC）表面B7-1的結合，進一步激活T細胞免疫應答。

清晰的作用機制，讓 PD-L1抑制劑在肺癌等領域表現強勢。而ADC藥物“精準化療”的特性，有望為PD-L1靶點開發注入新動能。

如上文所述，PD-L1的廣譜表達且正常組織低表達的特點，從邏輯上契合ADC藥物開發需求。同時，多項研究證實，PD-L1抑制劑可以在腫瘤細胞中可內化，這一特性使PD-L1 ADC的有效載荷能被遞送至細胞內靶點，并最終在細胞內釋放。

種種有利條件表明，借助抗PD-L1抗體遞送毒性載荷，或能實現“1+1＞2”的協同效應。

以HLX43為例，其兼具ADC靶向殺傷與PD-(L)1免疫檢查點抑制的雙重機制：毒素可通過靶點內吞進入腫瘤細胞并釋放，再借助腫瘤微環境中的旁觀者效應進入鄰近腫瘤細胞，阻斷 DNA復制并誘導細胞凋亡；同時，其PD-L1靶向抗體可激活免疫調節機制，進一步增強抗腫瘤效應。

當然，任何藥物研發都并非一帆風順。目前全球PD-L1 ADC玩家有限，主要顧慮集中于該靶點的廣譜表達可能引發的毒性問題，以及部分瘤種中PD-L1表達量不足等挑戰。

而這些顧慮能否被打消，將決定PD-L1 ADC能否打開新戰局。從在研的產品來看，結果相對樂觀：上述問題還是能夠通過ADC分子的設計來規避的。

理想照進現實

療效突出、安全性良好，PD-L1 ADC探索者們目前展現了相對積極的結果。

尋找下一個PD-（L）1的目的非常明確，旨在克服現有療法的三大不足：第一，受到PD-L1表達水平的限制，響應比例有限；第二，在有響應的群體中，患者治療深度有待提升；第三，無法避免耐藥問題，需要尋找新的解決方案。

目前，在耐藥群體市場中，PD-L1 ADC們已展現出可觀的戰斗力。例如，輝瑞PF-08046054在今年ASCO上的數據顯示，在幾乎所有接受PD-L1治療的復發非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率（ORR）依然有27%。

HLX43的戰斗力似乎更加強悍，高效低毒是其最大特征。

在今年ASCO會議上，復宏漢霖帶來了HLX43的1期研究最新結果。該研究分為兩部分：Phase 1a探索經歷劑量限制毒性（DLT）的受試者比例以及最大耐受劑量（MTD），Phase 1b的主要終點是推薦的二期劑量和ORR。

結果方面，Phase 1a、Phase 1b均顯示高ORR且帶來PFS獲益的趨勢。

其中，Phase 1a納入了21名不同癌種的患者，中位既往治療線數為2，最終ORR為36.8%，mPFS為4.2個月；Phase 1b中21名“標準治療難治”的NSCLC患者（中位既往治療為3線，全部接受IO治療失敗，部分出現腦轉移、肝轉移，基線較差）的ORR為38.1%，DCR為81%，mPFS為5.4個月。

亞組數據，讓醫學界對HLX43的未來更加樂觀。

Phase 1a中，而在相對罕見的胸腺鱗癌（TSCC）這一適應癥上，HLX43則帶來了新的驚喜，對于這一占據胸腺癌70%左右的惡性高侵襲性腫瘤，現存的后線治療方案都尚存在較大用藥限制，或副反應嚴重，或療效不明顯，現存療法客觀緩解率僅有25%，或針對特定人群，而HLX43在4例TSCC患者中，達到了75%（3/4）的ORR，也就是3倍療效的提升，未來或將在這一領域取得突破性療效。

Phase 1b中，無論是鱗狀NSCLC，還是非鱗狀NSCLC，HLX43都展現了出色的療效。

其中，15名鱗狀NSCLC ORR達到40%，DCR為73.3%，同劑量下的非鱗狀NSCLC患者也達到了33.3%的ORR和100%的DCR。

在4線及更后線治療的NSCLC人群中，HLX43也取得了38.5%的ORR，所有（100%）腦轉移的NSCLC患者均得到了疾病控制，足以看出其治療潛力。

盡管這一數據已經足夠出色，但未來可能繼續被刷新高度。因為Phase 1b共有3個劑量，分別是2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg，目前只是讀出了最低劑量組的療效，高劑量組效果可能更驚艷。

療效突出的同時，HLX43的安全性可控。

雖然Phase 1a、1b所有患者均經歷了治療相關不良事件（TEAEs），但大多數為1-2級。Phase 1a中，僅4 mg/kg劑量組中1名患者經歷了發熱性中性粒細胞減少癥和白細胞計數減少的DLTs；≥3級的不良事件發生在6名（28.6%）患者中。

另外，Ib期2mg/kg劑量組常見3級及以上的不良事件中，未見（0%）血小板、中性粒細胞減少等，且貧血和淋巴細胞減少僅占14.3%，表明HLX43的血液毒性可控。

上述數據表明兩點。第一，市場擔心的PD-L1廣譜表達可能引發的毒性問題是多慮的；第二，低血液毒性表明HLX43的毒素在血液中穩定性好，為后續的更多臨床研究的開展和聯合用藥奠定了關鍵的安全性基礎。

結合療效和安全性來看，PD-L1 ADC在耐藥群體中已經足夠讓人期待。未來，PD-L1 ADC可能突破PD-L1表達限制，觸及更廣泛的實體瘤患者。

此前，HLX43在部分PD-L1表達陰性的腫瘤模型中（如肝細胞癌）展現出優異的抗腫瘤療效。

Phase 1a、1b研究，也證實了HLX43是一款廣譜抗腫瘤ADC。其療效不依賴患者生物標志物的表達，無論在鱗狀NSCLC，非鱗狀NSCLC，腦轉移及非腦轉移患者，亦或EGFR突變或野生型、PD-L1陽性或不表達/低表達的人群中，HLX43都展現了初步的臨床療效。

往前線的治療，復宏漢霖也已經在推動。據公司透露，HLX43和公司自主研發的PD-1抗體聯用臨床研究進展順利并展現出積極的信號。 HLX43臨床研究未來將會往一線甚至新輔助治療等領域延伸。隨著臨床研究的持續進展，從耐藥患者到全人群的覆蓋，PD-L1 ADC可能以“老靶點新機制”的姿態，顛覆市場認知。

一場關于技術的終極對決

當然，誰能最終勝出仍是值得探討的問題

輝瑞的 PF-08046054 雖在研發進度上具備一定優勢，但其作為承接自 SeaGen 的資產，技術短板已逐漸顯現。該分子搭載的是第二代 ADC 常用的 MMAE（vedotin）有效載荷，在療效層面存在天然劣勢；且其連接子穩定性不足，血液毒性較為突出。

也正因此，輝瑞雖對PD-L1 ADC賽道寄予厚望，卻不得不押注更多分子 —— 其新一代PD-L1 ADC藥物PF-08046037選用TLR7激動劑作為有效載荷，但目前仍處于臨床前階段，短期內難以兌現價值。

對于PD-L1 ADC而言，技術突破是繞不開的核心命題。復宏漢霖 HLX43 之所以展現出強勁競爭力，源于其從抗體、連接子到載荷、載藥量的全鏈條技術優勢

在抗體方面，HLX43搭載的是復宏漢霖擁有自主IP的抗PD-L1單抗HLX20。臨床前研究顯示，其在結合親和力、功能活動及藥代動力學等方面皆與阿替利珠單抗類似。據文獻報道，阿替利珠單抗每三周（Q3W）給予4 mg/kg的劑量達到的血清穩態濃度可在超過90%的患者中實現靶點受體飽和占位。預計HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的劑量范圍可達到與阿替利珠單抗 4 mg/kg相似的受體占領水平，在整個給藥間隔期間維持高水平的受體占位。

連接子方面，HLX43選擇的是TMALIN平臺可裂解的三肽連接子，通過半胱氨酸偶聯和不可逆接頭，在血漿中更穩定，并且可以實現胞內和胞外TME的雙重釋放。這一方面，可以產生旁觀者效應實現增效、擴大治療窗口；另一方面，這也是觸達PD-L1不表達/低表達的腫瘤患者人群的關鍵。

毒素方面，HLX43同樣選擇了升級，采用新型強效載荷毒素C24——DNA拓撲異構酶抑制劑類毒素。與毒素MMAE相比，C24毒性更強且半衰期更短，在高效殺傷腫瘤的同時，確保了較好的安全性。

毒素殺傷力強的同時，HLX43的DAR值約為8，且具有高度均一性。也就是說，高載藥量進一步增強了療效。

上述技術組合使 HLX43成為PD-L1 ADC賽道的強力“攪局者”。目前，其研發進度與輝瑞 PF-08046054 高度接近，且已在早期臨床中展現出BIC潛力，甚至有望彎道超車，沖擊“FIC”地位。

從輝瑞的多管線押注到復宏漢霖的全鏈路創新，PD-L1 ADC 賽道正上演一場激烈的 “技術大航海” 對決。期待未來，PD-L1 ADC上演更多精彩故事。