摘要

本文強(qiáng)調(diào)衰老機(jī)制中的因果關(guān)系，認(rèn)為在衰老的十二個(gè)標(biāo)志中，只有端粒縮短是導(dǎo)致衰老的原因。“端粒DNA和核糖體DNA共同調(diào)控細(xì)胞衰老模型”表明，端粒和rDNA陣列的縮短可以通過(guò)P53通路介導(dǎo)各種衰老標(biāo)志。因此，逆轉(zhuǎn)衰老和顯著延長(zhǎng)壽命的最佳途徑是增加組織內(nèi)成體干細(xì)胞端粒和rDNA陣列的長(zhǎng)度。

關(guān)鍵詞：衰老標(biāo)志（Aging Hallmarks）、因果關(guān)系（Causality）、端粒（Telomere）、核糖體DNA（rDNA）、P53通路、程序化衰老

論文題目：Causality of Aging Hallmarks 論文鏈接：https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2025.0541 發(fā)表時(shí)間：2025年5月20日 論文來(lái)源：Aging and Disease

人類(lèi)對(duì)衰老機(jī)制的探索從未停止。2023年 Cell 期刊提出的“衰老十二大標(biāo)志”框架，將基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變等現(xiàn)象納入衰老特征，但未能闡明其因果關(guān)系。2025年發(fā)表于 Aging and Disease 的這項(xiàng)研究直擊核心，提出端粒（Telomere）與核糖體DNA（rDNA）的協(xié)同縮短是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞程序化衰老的根本原因，而其他衰老標(biāo)志均為這一過(guò)程的衍生結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)傳統(tǒng)理論，更為抗衰老干預(yù)提供了全新方向。

程序化衰老的本質(zhì)：從非洲鳉魚(yú)到基因時(shí)鐘

衰老是否由隨機(jī)損傷積累所致？研究通過(guò)非洲鳉魚(yú)（Nothobranchius）的跨地域?qū)Ρ冉o出否定答案：津巴布韋、莫桑比克、坦桑尼亞三種鳉魚(yú)在相同飼養(yǎng)條件下，壽命仍分別保持3個(gè)月、9個(gè)月、16個(gè)月，與其棲息地雨季時(shí)長(zhǎng)精確對(duì)應(yīng)。這種“與生俱來(lái)”的壽命差異提示，衰老本質(zhì)上是DNA層面的遺傳程序。

程序化衰老的核心在于基因表達(dá)的時(shí)序切換。以肝細(xì)胞為例，在胚胎期表達(dá)甲胎蛋白（AFP），成年后轉(zhuǎn)為白蛋白（Albumin），老年期則出現(xiàn)功能紊亂蛋白。這種模式切換由端粒與rDNA組成的“分子時(shí)鐘”驅(qū)動(dòng)——兩者均為多拷貝串聯(lián)重復(fù)序列，在細(xì)胞分裂中不可逆縮短，通過(guò)激活P53信號(hào)形成濃度梯度，逐步改寫(xiě)基因表達(dá)譜（圖1）。

圖 1. 細(xì)胞衰老的端粒DNA和核糖體DNA共調(diào)控模型。

左：端粒和rDNA長(zhǎng)排列的染色體：P53迅速降解，P53水平低，細(xì)胞年輕。右：端粒和rDNA短排列的染色體：P53緩慢降解，P53水平高，細(xì)胞老化。

細(xì)胞衰老的調(diào)控樞紐：端粒與rDNA的共同作用

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為端粒縮短通過(guò)觸發(fā)DNA損傷導(dǎo)致衰老，但矛盾顯而易見(jiàn)：小鼠初始端粒長(zhǎng)度（50kb）遠(yuǎn)超人類(lèi)（15kb），卻壽命更短；果蠅端粒甚至不縮短卻能衰老。研究團(tuán)隊(duì)提出“端粒-rDNA共調(diào)控模型”：

1. 雙時(shí)鐘機(jī)制：端粒位于染色體末端，rDNA集中于近端著絲粒染色體短臂，兩者均通過(guò)轉(zhuǎn)錄損耗長(zhǎng)度，且縮短速率同步（約每年6420bp）。

2. P53的中介作用：年輕細(xì)胞中長(zhǎng)端粒/rDNA可快速降解P53，保持低水平；隨著縮短，P53累積并抑制組蛋白乙酰化，導(dǎo)致染色質(zhì)凝聚、轉(zhuǎn)錄效率下降。敲低小鼠干細(xì)胞中45S rDNA拷貝數(shù)，P53/P21/P16等衰老標(biāo)志顯著上調(diào)，細(xì)胞分裂能力驟降。

3. 非分裂細(xì)胞的衰老密鑰：在終末分化細(xì)胞中，rDNA單獨(dú)承擔(dān)“計(jì)時(shí)”功能。果蠅40天壽命內(nèi)rDNA拷貝數(shù)減半，其串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)恰似為衰老“量身定制”。

破解衰老標(biāo)志的因果鏈

研究通過(guò)P53信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，將十二大衰老標(biāo)志歸因于端粒/rDNA縮短的次級(jí)效應(yīng)：

1. 基因組不穩(wěn)定（Genomic Instability） 傳統(tǒng)理論認(rèn)為端粒過(guò)短引發(fā)染色體融合，但老年細(xì)胞中殘留端粒仍遠(yuǎn)超安全閾值。真相在于：P53抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1），導(dǎo)致異染色質(zhì)區(qū)穩(wěn)定性喪失。例如，敲除rDNA的小鼠造血干細(xì)胞中，著絲粒蛋白CENP-A表達(dá)下調(diào)，染色體分離錯(cuò)誤率激增。
2. 線(xiàn)粒體功能障礙（Mitochondrial Dysfunction） P53通過(guò)抑制SIRT1-PGC1α軸，關(guān)閉線(xiàn)粒體生物合成。實(shí)驗(yàn)顯示，端粒延長(zhǎng)的小鼠線(xiàn)粒體DNA損傷減少50%，而抗氧化劑維生素C雖提升線(xiàn)粒體活性，卻因加速“分子時(shí)鐘”縮短壽命。
3. 慢性炎癥（Chronic Inflammation） 衰老細(xì)胞釋放的mtDNA片段激活cGAS-STING通路，引發(fā)“無(wú)菌性炎癥”。但清除衰老細(xì)胞的藥物達(dá)沙替尼（Dasatinib）反而加速卵巢衰老——炎癥是衰老的結(jié)果而非原因，關(guān)鍵仍在于逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞端粒/rDNA損耗。

圖2. 由端粒和rDNA通過(guò)P53介導(dǎo)的衰老的11個(gè)主要標(biāo)志。

抗衰老的未來(lái)：重編程“分子沙漏”

當(dāng)前抗衰老策略多聚焦于表觀遺傳修飾或清除衰老細(xì)胞，但研究表明：

1. 表觀遺傳時(shí)鐘的局限性：生長(zhǎng)激素可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化年齡，卻透支端粒儲(chǔ)備，加速實(shí)際衰老。

2. 干細(xì)胞移植的困局：自體干細(xì)胞體外擴(kuò)增引發(fā)復(fù)制衰老，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）則面臨高突變率。

真正突破在于直接延長(zhǎng)組織干細(xì)胞中的端粒與rDNA陣列。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，端粒酶激活可使小鼠壽命延長(zhǎng)40%，毛色恢復(fù)年輕態(tài)。未來(lái)，針對(duì)300余種組織干細(xì)胞的“分子沙漏”修復(fù)，或?qū)⒊蔀槟孓D(zhuǎn)衰老的終極答案。

彭晨｜編譯

生命復(fù)雜性讀書(shū)會(huì)：

生命復(fù)雜系統(tǒng)的構(gòu)成原理

在生物學(xué)中心法則的起點(diǎn)，基因作為生命復(fù)雜系統(tǒng)的遺傳信息載體，在生命周期內(nèi)穩(wěn)定存在；而位于中心法則末端的蛋白質(zhì)，其組織構(gòu)成和時(shí)空變化的復(fù)雜性呈指數(shù)式增長(zhǎng)。隨著分子生物學(xué)數(shù)十年來(lái)的突飛猛進(jìn)，尤其是生命組學(xué)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的集合）等領(lǐng)域的日新月異，當(dāng)代生命科學(xué)臨近爆發(fā)的邊緣。如此海量的數(shù)據(jù)如何幫助我們揭示宇宙中最復(fù)雜的物質(zhì)系統(tǒng)——“人體”的構(gòu)成原理和設(shè)計(jì)原理？闡釋人類(lèi)發(fā)育、衰老和重大疾病的發(fā)生機(jī)制？

集智俱樂(lè)部聯(lián)合西湖大學(xué)理學(xué)院及交叉科學(xué)中心講席教授湯雷翰，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）副研究員常乘、李楊，香港浸會(huì)大學(xué)助理教授唐乾元，北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院研究員林一瀚，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后唐詩(shī)婕，共同發(fā)起，從微觀細(xì)胞尺度、介觀組織器官尺度到宏觀人體尺度，梳理生命科學(xué)領(lǐng)域中的重要問(wèn)題及重要數(shù)據(jù)，由生物學(xué)家提問(wèn)，希望促進(jìn)統(tǒng)計(jì)物理、機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究者和生命科學(xué)研究者之間的深度交流，建立跨學(xué)科合作關(guān)系，激發(fā)新的研究思路和合作項(xiàng)目。讀書(shū)會(huì)目前共進(jìn)行10期，現(xiàn)在報(bào)名參與讀書(shū)會(huì)可以加入讀書(shū)會(huì)社群，觀看視頻回放，解鎖完整讀書(shū)會(huì)權(quán)限。

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