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利厄替尼III期研究顯示其強效透腦作用，帶來更長生存期及可控安全性，NMPA正式批準其用于局部晚期或轉移性EGFR敏感突變NSCLC的一線治療。

肺癌是 我 國發病率和死亡率 最高 的惡性腫瘤 ，其中 NSCLC占比 高 達 85%。202 2 年 ，我 國新增 非小細胞肺癌（NSCLC）患者 106 .06 萬 例 ，且預計未來新發 病例 將持續攀升 [1] 。 約 40-60%的東亞肺腺癌患者存在表皮生長因子（EGFR）突變，而這一比例在高加索人群中僅為10-15% [2] 。 19號外顯子缺失 （ Ex19del ） 和 L858R點突變是最常見的EGFR突變類型。

利厄替尼是新型第三代 EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），創新性引入了萘胺基團和氯原子，改善了分子性質和作用機制，進而提高了靶點選擇性和血腦屏障穿透能力。III期臨床研究顯示，利厄替尼治療組患者的中位無進展生存期（PFS）達到20.7個月，降低疾病進展風險達56%；腦轉移亞組的中位PFS達到15.2個月，降低腦轉移疾病進展風險達65%，降低顱內病灶進展風險達72%[3]。近日，國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準了利厄替尼一線治療EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC的適應癥，為這部分患者帶來了新的治療選擇。

值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀山東省腫瘤醫院邢力剛教授，深入解讀 EGFR敏感突變NSCLC一線治療領域的研究進展以及利厄替尼的突破性表現，并就其不良反應的管理措施發表專業見解，以饗讀者。

問題一：在EGFR敏感突變NSCLC治療領域，EGFR-TKI經歷了哪些重要的發展歷程？目前臨床可及的第三代EGFR-TKI的應用現狀如何？

EGFR-TKI通過特異性靶向EGFR突變的ATP結合位點，阻斷其下游信號通路，進而抑制腫瘤細胞的增殖、存活和遷移。截至2024年，EGFR-TKI的發展已經歷了整整20年的歷程，不斷進行迭代創新，為患者提供更有效的治療策略。針對第一代/二代EGFR-TKI耐藥機制中最常見的20號外顯子T790M突變（發生率約40%-55%），第三代EGFR-TKI通過結構優化，實現了與EGFR的不可逆結合，同時降低了對野生型EGFR的抑制作用，進一步延長了患者的PFS和總生存期（OS），成為EGFR敏感突變NSCLC的主流治療選擇[4]。

隨著患者生存期的延長，接受長期治療的患者群體相應擴大，對第三代EGFR-TKI的需求隨之增加，這也突顯了持續研究和開發新療法的必要性。因此，第三代EGFR-TKI的市場潛力和規模依然十分巨大，預計未來十年內將占據我國EGFR-TKI市場份額達90%以上。此外，醫保政策的支持進一步擴大了第三代EGFR-TKI的市場滲透率，不僅降低了患者的經濟負擔，還提高了藥物的可及性。總之，第三代EGFR-TKI的研發和臨床應用仍需不斷探索和創新，以滿足患者不斷增長的治療需求，推動肺癌治療向更精準、更有效的方向發展。

問題二：最新III期臨床研究表明，新型第三代EGFR-TKI利厄替尼在EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線治療中取得了顯著突破，能否請您簡要回顧一下利厄替尼的一線研究進展？

III期ASK-LC-120067-F-III研究對比了利厄替尼和吉非替尼 （第一代 EGFR-TKI）在 EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC一線治療 中 的有效性和安全性。 結果顯示，在納入的 337例滿足入組條件的患者中，利厄替尼治療組患者的中位PFS達到20.7個月，而吉非替尼組僅9.7個月（HR=0.44，P＜0.0001）。利厄替尼顯著降低疾病進展風險達56%，目前在三代EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC中表現更優。利厄替尼組患者的疾病控制率（DCR）達96.4%，是目前中國患者人群中的較優數值。此外，利厄替尼組的 ORR達88.1%，緩解持續時間（DOR）達19.3個月，而吉非替尼組僅為9.6個月 [3] 。

值得注意的是，在腦轉移亞組中，利厄替尼組患者的中位PFS達到15.2個月，中位CNS-PFS達20.7個月。此外，利厄替尼顯著降低腦轉移患者的疾病進展風險達65%，降低顱內疾病進展風險達72%，目前在三代EGFR-TKI一線治療EGFR突變NSCLC腦轉移獲益方面表現更優[3]。

在安全性方面，利厄替尼治療組常見的不良事件（AE）為腹瀉、皮疹、貧血等，且多為1~2級。任意級別及≥3級的肝酶升高發生率顯著低于吉非替尼，永久停藥比例僅1.8%，數值上低于其他同類三代EGFR-TKI[3]。基于以上研究結果，NMPA于4月25日正式批準利厄替尼用于EGFR突變（Ex19del和L858R）的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。綜上，利厄替尼有望成為三代EGFR-TKI中綜合療效更優、安全性更好的新選擇，為EGFR敏感突變NSCLC患者帶來了新的治療希望。

問題三：利厄替尼優秀的臨床表現來源于其獨特的分子結構和作用機制，您能否介紹一下它在化學結構與作用機制方面的優勢？

目前臨床常見的第三代EGFR-TKI藥物在分子結構上具有一定的共性特征：它們均以2-氨基嘧啶作為核心母環，并引入不飽和丙烯酰胺基團，通過對吲哚基團的精細修飾來優化藥物的性質和療效。這種結構設計的共性反映了EGFR-TKI在分子設計層面逐步邁入精準修飾的新階段。

在分子結構設計方面，與其他第三代EGFR-TKI有所不同，利厄替尼沒有采用傳統的吲哚修飾策略，而是在保留第三代EGFR-TKI核心結構特征的基礎上，引入剛性更大的萘胺結構，并在其鄰位引入了氯原子取代。這一獨特的結構設計為利厄替尼帶來了顯著的臨床優勢，使其成為EGFR敏感突變NSCLC更具潛力的治療選擇。

首先，利厄替尼具有第三代EGFR-TKI的核心作用機制優勢：能夠與EGFR激酶域的ATP結合位點形成不可逆共價鍵，使其對EGFR突變具有高選擇性和強抑制能力，同時減少了對野生型EGFR的抑制，降低了AE的發生率。

其次，利厄替尼的萘胺結構和鄰位氯原子取代賦予其更強的脂溶性和更大的空間位阻，不僅增強了血腦屏障穿透能力，還有助于藥物在結合位點的特異性識別，進一步提高了對EGFR T790M突變的選擇性和親和力。臨床前研究顯示，利厄替尼對EGFR L858R/T790M突變的IC50值僅為0.3nM，顯著低于其他含吲哚基團的第三代EGFR-TKI，充分體現了其強大的抑制活性[5]。

問題四：在臨床實踐中，藥物的安全性仍然是臨床醫生和患者關注的重點。能否請您結合實踐經驗談談第三代EGFR-TKI在臨床應用中AE的特點及其管理策略？利厄替尼在這一方面有何獨特之處？

整體而言，第三代EGFR-TKI憑借其出色的靶點選擇性，在臨床應用中展現出良好的耐受性和安全性。這類藥物對EGFR野生型的抑制作用顯著減弱，從而降低了對正常細胞的不良影響。在臨床實踐中，第三代EGFR-TKI的AE主要包括皮膚不良反應（如痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、瘙癢、甲溝炎等）、胃腸道不良反應（腹瀉）、血液學不良反應（如白細胞減少和血小板減少）、口腔黏膜炎、肝功能損傷（DILI）以及間質性肺疾病（ILD）等。

目前臨床中對于第三代EGFR-TKI的AE管理相對規范，通過監測與評估、對癥治療、劑量調整和多學科協作等措施，可以最大限度地減少不良事件對患者生活質量的影響，并提高治療的依從性和效果。具體而言，對于輕到中度的AE，通常采用對癥治療即可。例如，對于皮疹，可外用抗生素或抗組胺藥，并配合防曬保濕等皮膚護理；對于腹瀉，可使用止瀉藥，并注意清淡飲食、少量多餐；對于口腔黏膜炎，可調整飲食，注重口腔衛生，配合使用含漱劑或口腔凝膠等。對于中度AE，可采取生活方式調整及藥物干預等措施，必要時暫停藥物治療，待緩解至1級以下后，再根據情況重新評估是否繼續使用，并考慮降低劑量。對于嚴重AE，則應采取系統對癥治療，必要時及時停用藥物，同時結合多學科團隊協作進行綜合管理，待癥狀改善后，再重新評估患者的整體狀況并調整治療方案[6]。

不同的第三代EGFR-TKI在AE的發生率和嚴重程度上存在差異。臨床醫生需根據患者的具體情況選擇適合的藥物，并根據患者的AE類型和嚴重程度，對藥物劑量或治療方案進行個體化調整。對于某些不耐受的患者，需考慮換用其他第三代EGFR-TKI。

相比其他第三代EGFR-TKI，利厄替尼≥3級治療相關AE（TRAE）的發生率相對較低，永久停藥的發生率最低（1.8%）。對于其常見的腹瀉、皮疹等AE，級別低且易處理。同時，利厄替尼的半衰期在12h左右，停藥后可快速清除并減輕AE癥狀，劑量調整更加靈活方便[3]。此外，利厄替尼的代謝產物在結構上與其他第三代EGFR-TKI在顯著差異，使其在理論上能夠避免與其他EGFR-TKI的競爭性結合，從而減少因藥物競爭導致的療效降低。同時，這種結構差異也可能使其在一定程度上克服與其他第三代EGFR-TKI的交叉耐藥問題，為解決耐藥難題提供了新的可能性。

總結

綜上所述，第三代EGFR-TKI藥物的發展前景依然十分廣闊，展現出巨大的臨床應用潛力。作為新型第三代EGFR-TKI，利厄替尼通過其創新的分子結構設計和獨特的作用機制，在臨床研究中取得了關鍵性突破：不僅顯著延長了患者的生存獲益，更在顱內病灶控制方面表現突出，同時保持了良好的安全性特征。利厄替尼一線適應癥的獲批標志著其在EGFR突變晚期NSCLC精準治療領域取得重要突破，將進一步優化現有的治療格局，為臨床實踐提供更優的治療選擇，惠及廣大患者。

專家簡介

刑力剛 教授

• 主任醫師、博士研究生導師
  

• 山東省腫瘤醫院 副院長
  

• 中華醫學會放射腫瘤學分會委員
  

• CSCO副秘書長、腫瘤放療專家委員會副主任委員
  

• 山東省醫學會腫瘤放射治療學分會主任委員
  

• 山東省抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會前任主任委員
  

• 山東省醫院協會腫瘤臨床研究專業委員會主任委員

醫學界腫瘤領域

參考文獻：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2]Zhou W, Christiani DC. East meets West: ethnic differences in epidemiology and clinical behaviors of lung cancer between East Asians and Caucasians. Chin J Cancer. 2011;30(5):287-292.

[3]利厄替尼使用說明書.

[4]Chai CS, Liam CK, Poh ME, et al. Predictors of Acquired T790M Mutation in Patients Failing First- or Second-Generation Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors. Cancer Manag Res. 2020;12:5439-5450.

[5]Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance [published correction appears in Mol Cancer. 2021 Aug 17;20(1):102.

[6]EGFR-TKI不良反應管理專家共識,中國抗癌協會肺癌專業委員會.《中國肺癌雜志》,2019年2月第22卷第2期.

* 此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點