傳統(tǒng)抗蛇毒血清需要數(shù)月時間，依賴動物免疫，而如今，諾獎團(tuán)隊開發(fā)的 AI“蛋白質(zhì)設(shè)計師”只需幾秒鐘的時間去定制設(shè)計一款蛋白。

這項突破不僅讓抗蛇毒血清的耐熱性突破 78℃、成本直降 90%，更預(yù)示著人類正式進(jìn)入“AI 造藥”新時代。

蛋白質(zhì)有多少種？

比宇宙原子還多！

蛋白質(zhì)是生命活動的“全能選手”，從細(xì)胞結(jié)構(gòu)到免疫防御，全靠它“撐場子”。雖然由 20 種氨基酸通過肽鍵連接形成，但排列組合方式多到“爆炸”！

如果考慮所有可能的氨基酸排列方式，理論上，蛋白質(zhì)的種類幾乎是無限的。僅 100 個氨基酸的鏈條，就能拼出 20*100 種可能，比宇宙原子總數(shù)還多！雖然蛋白質(zhì)的種類幾乎無窮，但它們都由 20 種基本氨基酸按照不同順序和組合方式構(gòu)成。

生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)種類受基因編碼的限制，例如人類基因組大約編碼 2 萬種蛋白質(zhì)，而通過剪切、翻譯后修飾等機(jī)制，最終可能形成幾十萬種功能各異的蛋白質(zhì)。不同物種、不同細(xì)胞類型甚至相同細(xì)胞在不同狀態(tài)下，都可能表達(dá)出不同的蛋白質(zhì)組合。

蛋白質(zhì)設(shè)計就是利用科學(xué)方法讓氨基酸以不同的排列方式“定制”蛋白質(zhì)，使其具備特定的結(jié)構(gòu)和功能。就像用不同的積木搭建出獨特的模型，科學(xué)家根據(jù)需求排列組合氨基酸，從而創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)。借助計算機(jī)模擬和人工智能，我們可以更精準(zhǔn)地預(yù)測和優(yōu)化蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，讓它們更穩(wěn)定、更高效地完成目標(biāo)任務(wù)。

最近科學(xué)家通過 AI 設(shè)計“抗蛇毒蛋白”，僅用幾秒鐘就可以完成人類百年抗蛇毒的問題。

傳統(tǒng)抗蛇毒血清：

“慢”！“貴”！“難”！

據(jù) WHO 統(tǒng)計，全世界每年有 540 萬人被蛇咬傷，約 13 萬人死于蛇咬傷，因蛇咬傷截肢等造成殘疾的人數(shù)大約是 39 萬人。蛇毒中的毒性成分進(jìn)入人體后，會迅速對人體的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)以及各類細(xì)胞等造成損傷。

全世界每年約有 540 萬人被蛇咬傷。圖庫版權(quán)圖片，轉(zhuǎn)載使用可能引發(fā)版權(quán)糾紛

正常情況下，免疫系統(tǒng)對于曾經(jīng)接觸過的病原體能快速做出反應(yīng)，但絕大多數(shù)人在被蛇咬之前并沒有接觸過蛇毒。所以，被蛇咬后人體自身的免疫防御很難馬上起效，往往需要借助外部的抗蛇毒血清等治療手段來盡快中和蛇毒，避免蛇毒對身體造成更嚴(yán)重的傷害。

然而，世界上許多地區(qū)都存在嚴(yán)重的抗蛇毒血清不足。

傳統(tǒng)血清怎么來？

首先，需要從毒蛇體內(nèi)提取出毒液，再將少量毒液注射到馬或羊等動物的體內(nèi)，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。經(jīng)過多次免疫后，再從動物體內(nèi)采集血液，分離出血清，即可獲得有效的抗蛇毒血清。

一套流程下來，耗時數(shù)月，成本高昂，同時不同地區(qū)的蛇種不同，毒液成分差異大，傳統(tǒng)血清難以覆蓋所有蛇毒。

傳統(tǒng)的抗蛇毒血清制備過程。圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]

AI 出手，抗蛇毒血清更加有效

近年來，針對傳統(tǒng)抗蛇毒血清制備方法的改進(jìn)研究取得了顯著進(jìn)展，尤其是人工智能（AI）與計算機(jī)輔助設(shè)計技術(shù)的融合為抗蛇毒血清研發(fā)帶來了新的突破。

2025 年，美國華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計研究所的 David Baker 團(tuán)隊在《自然》（Nature）雜志發(fā)表重磅研究。

他們開發(fā)的 RFdiffusion 深度學(xué)習(xí)方法，可以模擬出對一種廣泛存在于蛇毒中的小型蛋白毒素——三指毒素，具有高親和力和高特異性的結(jié)合蛋白。另外，通過計算設(shè)計出的抗蛇毒蛋白具有高熱穩(wěn)定性，可通過微生物發(fā)酵策略大規(guī)模生產(chǎn)，和傳統(tǒng)血清制備技術(shù)比起來，極大地降低了生成成本。

發(fā)表在《自然》雜志上的研究。圖片來源：參考文獻(xiàn)[3]

RFdiffusion 可以生成具有特定功能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其工作原理可以分為幾個部分：

數(shù)據(jù)訓(xùn)練：通過分析大量已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，模型掌握了蛋白質(zhì)形成的規(guī)律。

結(jié)構(gòu)生成：從隨機(jī)初始化的蛋白質(zhì)狀態(tài)出發(fā)，逐步調(diào)整氨基酸殘基的位置，最終生成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。

功能優(yōu)化：通過多輪生成與優(yōu)化，模型逐步調(diào)整蛋白質(zhì)原子的位置，使其從最初的無序狀態(tài)演化為符合生物學(xué)規(guī)律的穩(wěn)定構(gòu)象。

Diffusion 模型的蛋白設(shè)計過程。圖片來源：參考文獻(xiàn)[2]

研究以 α-眼鏡蛇毒素和 IA 型細(xì)胞毒素為例，這兩種毒素均屬于三指毒素，其分子結(jié)構(gòu)就像三只手指一樣從中央的核心區(qū)域伸展出來，但它們的長度、氨基酸構(gòu)成和空間構(gòu)象都不同，導(dǎo)致毒性機(jī)制和引發(fā)癥狀各異。

α-眼鏡蛇毒素：主要作用于神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷神經(jīng)信號傳遞，導(dǎo)致肌肉麻痹。

IA 型細(xì)胞毒素：通過與細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層相互作用，破壞細(xì)胞膜穩(wěn)定性，引發(fā)組織壞死和炎癥反應(yīng)。

基于人工智能的抗血清蛋白設(shè)計思路。圖片來源：參考文獻(xiàn)[3]

那 AI 是如何精準(zhǔn)設(shè)計抗毒蛋白呢？

在研究中，三指毒素的邊緣 β-鏈?zhǔn)瞧渑c受體或抗體相互作用的關(guān)鍵部位，其表面氨基酸決定了毒素的特異性和親和力。比如，α-眼鏡蛇毒素的邊緣 β-鏈結(jié)構(gòu)，能精準(zhǔn)結(jié)合人體煙堿型乙酰膽堿受體，阻斷神經(jīng)信號傳遞。

研究團(tuán)隊采用“分子互補”策略，以 α-神經(jīng)毒素和 IA 型細(xì)胞毒素為目標(biāo)毒素，使用 RFdiffusion 模型為目標(biāo)毒素的邊緣 β-鏈設(shè)計出幾何互補的 β-鏈蛋白，通過空間位阻阻止毒素與受體結(jié)合，這就像給一半殘缺的鏡子，通過科學(xué)手段做成互補的另一半。

具體來說，研究團(tuán)隊將目標(biāo)毒素的晶體結(jié)構(gòu)輸入 RFdiffusion 模型，模型依據(jù)輸入信息和學(xué)習(xí)到的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)規(guī)律，調(diào)整氨基酸殘基的排列，促使生成的結(jié)構(gòu)朝著與目標(biāo)毒素 β-鏈互補匹配，并形成穩(wěn)定的 β-折疊的方向發(fā)展，最終構(gòu)建出與目標(biāo)毒素互補結(jié)合的蛋白質(zhì)骨干結(jié)構(gòu)。

這種設(shè)計使抗毒蛋白能緊密結(jié)合毒素，阻斷其與生理受體的相互作用，從而中和毒性。

人工智能設(shè)計的抗血清蛋白的實驗性能表征。圖片來源：參考文獻(xiàn)[3]

我們上面提到過，蛋白質(zhì)的功能依賴于其特定的三維結(jié)構(gòu)，而高溫會破壞其內(nèi)部的氫鍵、范德華力等分子間作用力，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性，如雞蛋加熱后凝固。

與傳統(tǒng)抗體相比，AI 設(shè)計的抗毒蛋白展現(xiàn)出卓越的熱穩(wěn)定性：耐受 78°C 以上高溫，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)抗體的耐熱極限。常溫下長期穩(wěn)定，減少對冷鏈運輸和儲存的依賴，尤其適合熱帶地區(qū)使用。

蛋白質(zhì)設(shè)計的演進(jìn)：

從理論奠基到 AI 革命

蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域經(jīng)歷了從理論萌芽到人工智能驅(qū)動的跨越式發(fā)展，這一歷程堪稱現(xiàn)代生物技術(shù)的典范。

20 世紀(jì)中期，Christian Anfinsen 提出的"氨基酸序列決定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)"假說，為計算蛋白質(zhì)設(shè)計奠定了理論基礎(chǔ)。隨著計算方法的進(jìn)步，Rosetta 軟件的問世標(biāo)志著蛋白質(zhì)工程進(jìn)入新紀(jì)元，該工具使科學(xué)家能夠在計算機(jī)上預(yù)測并設(shè)計穩(wěn)定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

2003 年，David Baker 團(tuán)隊在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表的 Top 7 蛋白研究具有里程碑意義，完全人工設(shè)計的蛋白質(zhì)（98 個氨基酸），并且在自然界中沒有同源蛋白。這項突破首次證明計算方法可以設(shè)計具有穩(wěn)定折疊結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，為從頭重新蛋白質(zhì)設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

人工智能的引入徹底改變了蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域。2020 年，DeepMind 公司的 AlphaFold 2 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域取得歷史性突破，通過深度學(xué)習(xí)精確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在 CASP 14 競賽中達(dá)到了接近實驗的精度。隨后，Meta AI 的 ESMFold 進(jìn)一步加速了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，實現(xiàn)未知蛋白質(zhì)的大規(guī)模解析，為蛋白質(zhì)設(shè)計提供更豐富的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。同時，生成式 AI 的引入帶來質(zhì)的飛躍，RFdiffusion 實現(xiàn)從頭設(shè)計功能性蛋白質(zhì)，大幅提高了蛋白質(zhì)工程的可塑性和效率。

2023 年，David Baker 團(tuán)隊再創(chuàng)佳績，進(jìn)一步推進(jìn)人工智能在蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的應(yīng)用，開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的 AI 算法，成功從頭設(shè)計出一種具有高催化活性和高底物特異性的人造熒光素酶。這是首次完全依賴 AI 生成全新酶類蛋白，標(biāo)志著人工智能驅(qū)動的蛋白質(zhì)設(shè)計從結(jié)構(gòu)預(yù)測邁向功能設(shè)計的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。

2024 年，瑞典皇家科學(xué)院將諾貝爾化學(xué)獎授予 David Baker，表彰其在計算蛋白質(zhì)設(shè)計方面的貢獻(xiàn)，并將另一半授予 Demis Hassabis和 John M. Jumper，以表彰他們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的突破。這一殊榮不僅是對個人成就的肯定，更是對整個蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的認(rèn)可，彰顯了計算生物學(xué)在現(xiàn)代科學(xué)中的核心地位。

AI 蛋白質(zhì)設(shè)計正在突破傳統(tǒng)方法的局限，大幅拓展蛋白質(zhì)發(fā)現(xiàn)的邊界。與依賴天然模板或隨機(jī)突變的傳統(tǒng)方法相比，AI 技術(shù)能夠突破進(jìn)化限制，快速生成具有全新功能的蛋白質(zhì)，如人工酶、智能生物材料等。通過深度學(xué)習(xí)和生成模型的結(jié)合，AI 將蛋白質(zhì)篩選與優(yōu)化流程從傳統(tǒng)方法所需的數(shù)月時間，大幅縮短至數(shù)小時或數(shù)周。

在醫(yī)療應(yīng)用方面，AI 蛋白質(zhì)設(shè)計展現(xiàn)出廣闊前景。除了前文提到的抗蛇毒血清外，這項技術(shù)還可開發(fā)抗菌、抗病毒蛋白及靶向降解工具，助力耐藥性疾病和神經(jīng)退行性疾病治療。

未來，AI 蛋白質(zhì)設(shè)計與自動化實驗技術(shù)的結(jié)合將帶來更多突破。這種融合將加速蛋白質(zhì)功能優(yōu)化過程，推動合成生命系統(tǒng)的構(gòu)建，為精準(zhǔn)醫(yī)療、綠色能源和合成生物學(xué)等領(lǐng)域帶來革命性進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

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出品丨科普中國

作者丨Denovo團(tuán)隊

監(jiān)制丨中國科普博覽

責(zé)編丨一諾

審校丨徐來 林林