編者按：根據世界衛生組織的統計，全球約有6000多種罕見病，單一疾病的患者人數雖少，但全球罕見病患者總數超過3億——每不到20人中就有一人罹患罕見病。遺憾的是，目前僅有不到5%的罕見病擁有有效治療手段。作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德正通過其獨特的CRDMO業務模式，助力客戶開發更多罕見病新藥，為全球病患帶來希望。藥明康德內容團隊采訪了多位罕見病領域的全球領袖，希望通過這一系列訪談，與各位讀者朋友分享這些嘉賓的洞見，提升公眾對罕見疾病的認知。

Stanley Crooke博士是反義寡核苷酸（ASO）療法的先驅，也是Ionis Pharmaceuticals的創始人。該公司旗下多款ASO療法已獲得美國FDA批準，治療各種基因變異引發的疾病。2020年，Crooke博士成立了n-Lorem基金會，專注為患有“納米罕見病”（nano-rare disease，指全球總患者數不超過30人）的患者量身定制個體化治療方案，確保即便是最罕見的病癥也能獲得改變生命的創新療法。在本次訪談中，Crooke博士分享了他對未來的堅定愿景：一個沒有任何患者被忽視的未來。

藥明康德內容團隊：Crooke博士您好，n-Lorem正在開發治療納米罕見病的個體化ASO療法。與其他治療手段相比，這種療法具有哪些獨特優勢？

Stanley Crooke博士：感謝您的邀請。n-Lorem的科學基礎不僅得益于RNA技術的不斷進步，更源自我們在Ionis公司的研究成果。我們對ASO進行了全方位的驗證。由于這類分子的化學特性相似，這使我們能夠根據過往經驗來優化ASO藥物的最佳劑量、給藥途徑和安全性指標。

我們的許多患者需要具有高選擇性的ASO藥物，這類藥物需要精準靶向致病性RNA及相關異常蛋白。由于ASO能夠通過遺傳信息直接識別致病突變，與其他藥物種類相比，ASO具有研發速度快、適用范圍廣、成本效益高等獨特優勢，目前難有其他藥物平臺可達到相同水平。

在n-Lorem，我們依托35年的技術研發、推廣與驗證經驗，已成功實現ASO工藝的產業化，以確保為患者提供積極的治療效果。我們已建立了一支高效、經驗豐富的ASO研發團隊，以滿足納米罕見病患者群體日益增長的醫療需求。同時，我們的實驗室正在開發ASO療法的更多新作用機制，拓寬它們的應用領域，以期為患者帶來更多創新治療選擇。

與此同時，ASO的優勢已獲得美國FDA的認可，其專門針對此類療法開發發布的指南實現了我35年前創立Ionis時的愿景。科學不斷創造奇跡，從DNA結構的發現到基因組學革命，再到反義寡核苷酸技術的發展，這一系列突破最終催生了n-Lorem，讓我們得以滿足那些被傳統醫療體系忽視患者的迫切需求。

藥明康德內容團隊：您能否分享一下n-Lorem的創立背景，并解釋一下在非營利模式下它的愿景是如何不斷演進發展的？

Stanley Crooke博士：Ionis曾成功研發了多款針對常見病和罕見病的藥物。然而，當我在2018年與幾位罕見病患者家長交流時發現，他們的疾病太罕見了，當時的Ionis難以為其開發相應的治療方案。然而這次的對話也讓我意識到，我們的技術具有迅速為這類患者生產量身定制ASO藥物的潛力。

這一認識促使我與美國FDA高級官員進行深入對話，并于2020年1月創立了n-Lorem。 我將“納米罕見”突變定義為全球受影響人數不足30人的突變。我們的目標很明確，即滿足納米罕見病患者的迫切需求，這在傳統醫療體系中往往難以實現。自成立以來，我們已受理超過350份申請，啟動了100多個藥物發現項目，目前正為30多位患者提供治療。盡管規模和資金需求不斷增長，我們始終堅守核心使命，幫助那些被傳統藥物開發體系忽視的患者及其家庭。

藥明康德內容團隊：您專注于罕見病中最為罕見的疾病。大概有多少患者屬于這一類別呢？

Stanley Crooke博士：盡管“納米罕見病”定義范圍較窄，但我估計全球約有數百萬患者攜帶致病性的納米罕見突變。這些患者往往經歷復雜獨特的診斷過程。而由于針對不足30名患者開發藥物成本過高，傳統研發模式難以滿足其需求，因此沒有商業化的療法可供這類患者使用。雖然攜帶個別突變的患者極為罕見，但總體受影響的患者規模極大，這也突顯出開發以患者為中心的創新治療方案的迫切必要性。

藥明康德內容團隊：在為單一患者而非大規模患者群體開發療法時，您是否會面臨一些獨特的挑戰？

Stanley Crooke博士：這兩種情況截然不同：從面向大規模患者群體轉向專注于個體患者的治療，需要徹底轉變我們的思維模式。也就是說，我們不再以群體的風險獲益作為評估標準，取而代之的，是檢視藥物對個體的益處與風險。

過去30年我們一直進行大規模生產，為了開發適用于個體患者的藥物，我們必須大幅縮減生產規模。然而，具備生產微量ASO藥物的設施寥寥無幾，而將藥物封裝成小瓶又是另一大挑戰。此外，我們還需要與供應商和美國FDA密切合作，建立一條監管途徑，以確保能夠在患者病逝前及時提供治療藥物。

藥明康德內容團隊：面臨這么多挑戰，您為什么還會堅持繼續在n-Lorem基金會努力？

Stanley Crooke博士：到目前為止，我們已完成患者給藥超過100多劑。而在可評估的患者中，9例中有8例獲得了顯著臨床獲益。這樣高的成功率充分證明了通過遺傳學方法治療遺傳性疾病的有效性。

我們觀察到的患者治療效果十分顯著。接受我們所開發針對中樞神經系統疾病療法的患者，其癲癇發作頻率大幅降低，患者的運動能力獲得改善，認知功能也有所增強，并且患者發育也有所加快。在其他領域，像是腎臟和眼科適應癥上我們也取得突破，我們能有效地穩定患者的腎功能，延遲患者需要接受腎臟移植的時間，甚至不需要接受移植！此外接受治療眼科患者的視力也獲得維持。

其中，一位接受治療時間最長的患者已持續治療超過兩年。兩年前，她依賴輪椅、失去語言能力，每天經歷數百次癲癇發作；而如今，她不僅能自行行走、說話和獨立思考，還能充分享受生活，其癲癇發作和運動障礙均得到了有效控制。n-Lorem全體員工深感榮幸能參與她的治療歷程。

圖片來源：123RF

藥明康德內容團隊：您希望引起公眾對哪些罕見病關鍵問題的關注？

Stanley Crooke博士：目前，針對納米罕見病的ASO療法尚未建立明確的審批路徑，我們只能在研究性新藥（IND）框架下為患者提供終身治療。因此我們亟需重新設計臨床試驗方案和監管路徑，以更好地滿足這些超罕見病患者群體的需求。此外，現有的醫療照護體系主要是針對大規模患者群體所設計，因此難以應對超罕見病患者所面臨的獨特挑戰，這也是我們需要致力改善之處。

為此，我呼吁大家從兩個方面采取行動。首先，我們必須將基因組測序納入新生兒篩查，這將幫助我們準確預估罕見病種類及患者的數量，并使患者能夠及早確診。現有證據指出，患者越早接受治療，其治療效果越佳。早期診斷和干預不僅能挽救生命，還能降低長期醫療成本，幫助家庭重獲穩定。

其次，我們需要重新審視醫療經濟模式。傳統報銷機制難以支撐每位患者數千萬美元的治療費用，我們必須探索包括風險慈善投資、成本加權定價等在內的創新模式，為這些超級罕見病患者建立更為可負擔的醫療體系。

最后，我們還應構建堅實的患者及家庭社群支持體系。當患者個體與家庭團結一致時，便能推動變革。我們需要在診斷、臨床、監管和技術等多個領域當中取得突破，建立一個完善體系，從而讓這些深受毀滅性疾病影響的患者能夠真正受益。

藥明康德內容團隊：謝謝您，Crooke博士。你所提的觀點非常重要——只有將早期診斷、新型經濟模式和更強大的患者社群進行有效的整合，才能推動真正的變革。顯然前路仍充滿挑戰，在藥明康德，我們始終致力于加速優質藥物的研發與應用。非常感謝您獨到的見解以及您在這一領域的卓越貢獻。

Stanley Crooke博士：感謝邀請我參與訪談。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。