氫氣是相對分子質(zhì)量最小的氣體，無色、無味，在自然界中含量豐富，可作為自由基清除劑，選擇性地降低活性氧(ROS)含量，達到細(xì)胞保護作用。在腦缺血再灌注損傷中，氫氣可有效中和羥自由基(·OH)，從而減輕腦缺血再灌注損傷。以下就氫氣在體內(nèi)的生理性作用以及作為治療性氣體在肺保護中的研究進展作一綜述。如果您想進一步了解氫健康相關(guān)知識，可以關(guān)注公眾號：神經(jīng)電生理愛好者，添加微信號共同學(xué)習(xí)、交流探討。

氫氣的內(nèi)源性（體內(nèi)氫氣的來源）

在正常的生理狀態(tài)下，人類腸道中厭氧菌通過發(fā)酵產(chǎn)生的氫氣>12升/天。腸道中產(chǎn)生的氫氣一旦進入到循環(huán)，就只能通過肺的呼吸排出體外，故通過氫氣呼出試驗可評估胃腸道的功能及腸道中的菌群情況。抗生素的使用可抑制腸道中產(chǎn)生氫氣的厭氧菌，從而使呼出氣體中的氫氣含量下降。

研究發(fā)現(xiàn)，氫氣在人體內(nèi)的清除途徑有：作為胃腸氣排出體外；被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)后再通過呼吸系統(tǒng)排出體外；通過結(jié)腸菌群代謝處理。其中結(jié)腸菌群利用自身代謝可將氫氣轉(zhuǎn)化為硫化氫(4H?+SO2-+H-=HS?+4H?O),也可將氫氣轉(zhuǎn)化為甲烷(4H?+CO?=CH?十2H?O)或醋酸(4H?+2CO?=CH?COO-+H-十2H?O)。

有研究結(jié)果表明，與其他氣體(NO、CO、H?S)信號分子一樣，氫分子是體內(nèi)存在的“第四種氣體信號分子”。

氫氣作為治療性氣體的機制

氫氣抗氧化的作用已得到廣泛認(rèn)可，其抗氧化的作用首先是通過選擇性地清除體內(nèi)的自由基來實現(xiàn)的。·OH和過氧亞硝基陰離子(ONOO-)都是較強的氧化劑，均可導(dǎo)致核酸裂解、脂質(zhì)氧化及蛋白質(zhì)活動停止。而氫氣可選擇性地降低這兩種物質(zhì)的濃度，熒光探針、電子磁共振波譜等方法證明，氫氣抗·OH的能力強于抗ONOO-。氫氣抗氧化的作用亦可通過增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶如過氧化氫酶(H?O?)、超氧化物歧化酶、血紅素加氧酶等的表達來實現(xiàn)。氫氣的抗凋亡及抗炎作用則可能分別通過抑制凋亡蛋白3及下調(diào)如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、趨化因子受體-2(CCR-2)和腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎性細(xì)胞因子的表達來實現(xiàn)。

氫氣在肺保護中的應(yīng)用

1、選擇性清除ROS

ROS指需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生的一系列含氧產(chǎn)物(O?、H?O?、ONOO-、·OH等)。當(dāng)機體內(nèi)·OH和ONOO-等氧自由基增多時，將導(dǎo)致脂質(zhì)氧化、線粒體損害、DNA破壞、細(xì)胞凋亡等發(fā)生，國內(nèi)外研究強有力地證明了氫氣可有效選擇清除氧自由基。

2、抗炎作用

組織炎癥反應(yīng)可以產(chǎn)生多種毒性物質(zhì)(·OH),氫氣卻可以與·OH發(fā)生反應(yīng)。Mao等的研究證明，大鼠發(fā)生腸缺血再灌注損傷后，易繼發(fā)急性肺損傷，通過口服飽和氫氣0.9%氯化鈉溶液(在裝有0.9%氯化鈉溶液的密閉容器中通入氫氣，保持壓力為400 kPa,持續(xù)2h至飽和狀態(tài)制得)可減少肺組織中性粒細(xì)胞的浸潤，減輕脂質(zhì)膜的氧化及下調(diào)促炎性細(xì)胞因子的表達。

Huang等的研究結(jié)果表明，在呼吸機相關(guān)性肺損傷(VILI)的小鼠模型中，經(jīng)呼吸機吸入體積分?jǐn)?shù)為0.02的氫氣，可有效地減輕VILI,包括減輕肺組織水腫、肺泡透明膜形成以及肺部的炎性細(xì)胞滲出。

Xie等的研究發(fā)現(xiàn)，讓重度膿毒癥小鼠吸入低濃度(體積分?jǐn)?shù)為0.02)的氫氣，可提高其生存率，降低重度膿毒癥小鼠血清中高遷移率族蛋白B1(HMGB1)的水平。

Qiu等報道吸入體積分?jǐn)?shù)為0.02的氫氣可減輕脂多糖導(dǎo)致的急性肺損傷，即降低丙二醛和硝基酪氨酸含量，抑制髓過氧化物酶和保持超氧化物歧化酶活性，減少肺組織中TNF-α的表達及降低IL-1β、6的濃度。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ROS-c-jun氨基末端激酶(JNK)-半胱天冬蛋白酶3(Caspase-3)通路可能是氫氣發(fā)揮其保護作用的途徑。

3、抗凋亡作用

Huang等的研究發(fā)現(xiàn)，在VILI的小鼠模型中，通過呼吸機吸入體積分?jǐn)?shù)為0.02的氫氣，通過其活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-kB,促進抗凋亡蛋白抑制細(xì)胞凋亡因子(Bcl-2)的表達和抑制促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)的表達，發(fā)揮其抗凋亡作用。

Kawamura等以肺缺血再灌注損傷(LIRI)大鼠為模型，通過檢測Bcl-2、Bax等生化指標(biāo)以及對支氣管上皮細(xì)胞進行脫氧核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的生物素化dUTP缺口末端標(biāo)記技術(shù)(TUNEL)染色后發(fā)現(xiàn)，氫氣治療可以減輕LIRI導(dǎo)致的支氣管上皮細(xì)胞凋亡。

4、氫氣在肺保護中的應(yīng)用研究

（1）肺缺血/再灌注損傷（LIRI） 它是術(shù)后早期導(dǎo)致呼吸功能障礙及死亡的重要原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)，LIRI與機體產(chǎn)生大量的超過機體清除能力的ROS密切相關(guān)。如何減輕ROS導(dǎo)致的LIRI已成為醫(yī)學(xué)界研究的重點和難點。Kawamura等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用體積分?jǐn)?shù)為0.02的氫氣可以減輕移植肺組織的病理損傷，改善氣體交換功能；同時可使移植肺的脂質(zhì)氧化顯著減輕、促炎性介質(zhì)顯著減少，從而減少了移植肺的細(xì)胞凋亡。

（2）機械通氣肺損傷（VILI） 研究發(fā)現(xiàn)機械控制通氣是一種炎癥前期刺激，可以激活細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)，使炎性介質(zhì)大量釋放，從而導(dǎo)致VILI。Huang等[13]給小鼠進行大潮氣量(30 mL/kg)機械通氣，呼氣末正壓通氣為0 kPa,吸入體積分?jǐn)?shù)為0.21的氧氣，建立肺損傷模型，然后給予體積分?jǐn)?shù)為0.02的氫氣處理2 h,觀察氫氣對VILI的影響。通過對肺組織切片、濕/干比值、促炎性介質(zhì)的mRNA、TNF-a、IL-1β等指標(biāo)的觀察，發(fā)現(xiàn)吸入體積分?jǐn)?shù)為0.02的氫氣可減輕VILI及其相關(guān)的炎性反應(yīng)。

（3）肺動脈高壓 Wang等利用野百合堿(6 mg/100 g)皮下給藥建立Sprague-Dawley大鼠肺動脈高壓模型，每天經(jīng)腹腔注射飽和氫氣0.9%氯化鈉溶液[9]5 mL/kg,持續(xù)2～3周，根據(jù)血流動力學(xué)參數(shù)、肺葉及右心室病理切片、促炎性細(xì)胞因子水平(TNF-α、IL-6)、肺組織和血漿中的丙二醛及8-羥基脫氧鳥苷水平等指標(biāo)評價肺動脈高壓的程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飽和氫氣0.9%氯化鈉溶液對肺動脈高壓有一定的治療作用，其對肺動脈高壓的改善與氫氣的抗炎、抗氧化作用密切相關(guān)，但其影響肺動脈高壓的具體分子機制仍需深入研究。

（4）慢性阻塞性肺疾病(COPD) 目前認(rèn)為COPD與肺部慢性炎癥以及過度激活的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞密切相關(guān)。在COPD患者的肺上皮黏液和尿液中檢測到氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，如H?O?、NO等；此外，在COPD患者的痰液中也發(fā)現(xiàn)了大量的硝基酪氨酸陽性和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶陽性細(xì)胞。以上研究結(jié)果表明，ROS是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，氫氣可選擇性地消除ROS(·OH和ONOO-)，其能減緩患者COPD的進程，并達到治療目的。

展望

氫氣作為治療性氣體的研究是一個全新的領(lǐng)域，隨著研究的深入，氫氣作為一種新型的治療性氣體勢必為臨床肺部疾病的治療帶來新的突破。

參考資料

《氫氣在肺保護中的研究進展》