編者按：黑色素瘤（melanoma）是由色素生成細胞——黑色素細胞引起的惡性腫瘤，也是最致命的皮膚癌形式。近年來，腫瘤免疫療法和靶向療法的突破正在改變黑色素瘤治療，顯著提高了轉移性黑色素瘤患者群體的存活率。

過去20年中，美國FDA批準了至少13款黑色素瘤療法，藥明康德很高興能為其中多款療法賦能，助力這些創(chuàng)新療法的問世，造福病患。此外，溶瘤病毒療法、抗體偶聯(lián)藥物等多種在研的創(chuàng)新療法也有望為黑色素瘤患者帶來更多治療選擇。本文將分享黑色素瘤療法的研發(fā)歷程與前沿進展。

生命延長的里程碑

早期黑色素瘤通過手術切除可以完全清除病灶，但超過一半的患者有可能復發(fā)；對于復發(fā)或已發(fā)生轉移的中晚期黑色素瘤患者，傳統(tǒng)的化療和放療難以起效，中位生存期僅6~12個月，因此中晚期黑色素瘤一度被判為“絕癥”。

圖片來源：123RF

來自基礎科學的發(fā)現(xiàn)和洞見改變了很多癌癥的治療標準，黑色素瘤便是其中的典型。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者James Allison教授和與本庶佑教授對免疫檢查點蛋白CTLA-4和PD-1的研究，催生了多款免疫檢查點抑制劑療法的涌現(xiàn)，改寫了黑色素瘤的治療格局。

1980年代中期，科學家發(fā)現(xiàn)了首個免疫檢查點分子——CTLA-4（全稱為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4），這類分子能夠負向調節(jié)免疫活性、抑制抗腫瘤效果。這一歷史性的發(fā)現(xiàn)為未來檢查點抑制劑的研發(fā)奠定了重要基礎。

2000年，靶向CTLA-4的單克隆抗體伊匹木單抗（ipilimumab）進入了針對黑色素瘤患者的臨床試驗階段。兩項大型3期臨床試驗的結果證實，相比多肽疫苗或標準的化療，伊匹木單抗首次實現(xiàn)了顯著延長轉移性黑色素瘤患者的總生存期，有20%的患者可以活過4年，這一比例在對照組中是0。作為首款免疫檢查點抑制劑產品年，伊匹木單抗（商品名為Yervoy）在2011正式獲得美國FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤。

靶向抑制PD-1的單克隆抗體同樣在黑色素瘤的治療中顯示出持久的應答，并且產生更少的嚴重副作用。其中包括首款被證實具有抗腫瘤潛力的PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab，商品名Opdivo），以及在2014年獲得FDA加速批準的帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）。根據(jù)2024年發(fā)表的一項臨床試驗長期隨訪結果，接受帕博利珠單抗的晚期黑色素瘤患者，在10年后仍有34%存活，將中位總生存期延長到32.7個月（將近3年）。

近年來，免疫檢查點抑制劑從單藥治療發(fā)展到聯(lián)合療法，患者的應答率以及生存期得到顯著提升。伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗已成為不可切除或轉移性黑色素瘤免疫治療的標準療法，應答率超過50%，可使已轉移到各個器官（包括腦部）的黑色素瘤消退。此外在2022年，Opdualag（納武利尤單抗+relatlimab）的組合療法獲FDA批準，用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者。其中，relatlimab成為FDA批準的首款LAG-3抗體，而LAG-3也成為PD-1和CTLA-4之后第三個有藥物獲批的免疫檢查點。

目前還有多款免疫檢查點抑制劑獲批用于III期黑色素瘤的輔助療法，意味著可以幫助手術切除后具有高復發(fā)風險的患者降低擴散和死亡的風險。

▲已獲得FDA批準的黑色素瘤全身系統(tǒng)治療方法，包括化療和細胞因子、免疫檢查點抑制劑、靶向藥物，用于晚期黑色素瘤和手術后輔助治療（圖片來源：參考資料[2]）

靶向療法是轉移性黑色素瘤新藥開發(fā)的另一個重要方向。研究發(fā)現(xiàn)，40%~60%的黑色素瘤患者具有

BRAF

BRAF

2011年，首款治療黑色素瘤的靶向小分子療法——口服BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）獲得FDA批準。2013年，另一款口服BRAF抑制劑達拉菲尼（dabrafenib）獲批治療晚期黑色素瘤。以化療藥物作為對照的臨床試驗顯示，兩款BRAF抑制劑有相似的應答率，均將疾病進展風險降低了70%以上，威羅菲尼將死亡風險降低63%。

曲美替尼（trametinib）等MEK抑制劑靶向RAS-RAF-MEK-ERK通路中的另一種激酶。BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合治療比單藥可以更有效地減緩腫瘤生長，并解決BRAF抑制劑單藥治療容易產生耐藥性的問題，目前用于治療具有

BRAF V600

蓬勃發(fā)展的新興療法

免疫療法與靶向療法的“強強聯(lián)手”幫助許多晚期黑色素瘤患者延長了無進展生存期，但現(xiàn)有療法也存在其局限性。BRAF抑制劑、MEK抑制劑等靶向藥，以及抗PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑都存在耐藥性問題，其中后者在聯(lián)合用藥時還面臨著免疫介導的毒性增加風險。為了解決這些問題，科研人員仍在致力開發(fā)新的抗癌療法。

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例如，溶瘤病毒療法可以直接通過病毒感染腫瘤細胞并將其殺死，同時激活人體的先天免疫和適應性免疫反應，使機體抗腫瘤的免疫應答得以增強。2015年，首個溶瘤病毒療法talimogene laherparepvec（簡稱T-VEC）獲得FDA批準，用于治療轉移性黑色素瘤。

2024年，全球首款腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）獲批治療晚期黑色素瘤。這種創(chuàng)新療法依賴于從患者的癌癥組織中提取并純化腫瘤駐留的、針對新抗原的T細胞，并在體外進行擴增。當這些T細胞被重新輸回患者體內時，它們能夠識別并攻擊惡性癌細胞，為黑色素瘤患者提供了個體化的治療方法。Iovance Biotherapeutics公司的Amtagvi也是FDA批準的首款治療實體瘤的T細胞療法，在細胞療法的發(fā)展史上具有重要意義。

通過多款在研的創(chuàng)新療法，全球研發(fā)領域正在探索黑色素瘤精準治療的新邊界。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業(yè)的貢獻者，藥明康德也通過其一體化研究平臺賦能腫瘤治療的研究，持續(xù)為黑色素瘤新藥的問世做出貢獻，助力開發(fā)造福全球患者的療法。

近年，靶向蛋白降解作為一類新興的藥物發(fā)現(xiàn)方法在癌癥治療領域快速發(fā)展。蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimera，以下簡稱PROTAC）就是其中的代表性療法，它包含與靶蛋白結合的配體和與E3泛素連接酶結合的配體，誘導靶蛋白和E3連接酶靠近、形成三元復合物，使靶標被E3連接酶打上泛素化標簽，進而被蛋白酶體識別和降解。

MAGE-A3是一種I型黑色素瘤抗原（MAGE），在黑色素瘤等多種腫瘤細胞中廣泛表達，是腫瘤特異性PROTAC開發(fā)中極具潛力的靶點。在2024年的一項研究中，PROTAC領域領軍人物Craig Crews教授領銜，利用藥明康德DEL平臺發(fā)現(xiàn)了E3連接酶銜接體（adaptor）蛋白MAGE-A3的苗頭化合物。利用該配體，作者進一步開發(fā)了靶向MAGE-A3的PROTAC分子。

DNA編碼化合物庫（簡稱DEL）技術是全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的有力工具。在DEL興起的同時，藥明康德建立并完善了DEL技術能力，持續(xù)向工業(yè)界和學術界客戶提供多種基于DEL的篩選服務，加速新藥發(fā)現(xiàn)。過去幾年，藥明康德DEL平臺已助力來自全球科學家成功發(fā)現(xiàn)了一系列具有突破性治療潛力的創(chuàng)新分子。而上述研究再次證明了DEL技術在PROTAC開發(fā)中的重要作用。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是另一類具有治療前景的創(chuàng)新療法。受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）是一種在黑色素瘤等多種腫瘤組織中高表達的腫瘤相關抗原，并且其高表達往往與疾病進展至晚期階段以及預后不良緊密相關。

一項近期研究介紹了一種——BA3021。該分子能夠精準響應腫瘤微環(huán)境的酸性條件，特異性靶向腫瘤組織，避免對正常組織的脫靶毒性。根據(jù)研究論文的臨床前數(shù)據(jù)，BA3021對黑色素瘤等惡性腫瘤展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，并且具有良好的安全性特征，為ROR2陽性腫瘤患者的精準治療提供了新的希望。藥明康德為這項研究提供了BA3021的體內藥代動力學與毒理學評估分析服務。目前，針對ROR2陽性黑色素瘤的臨床試驗正在進行中。

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過去十多年，新興療法的發(fā)展已經讓黑色素瘤患者的存活率大大提高；未來，我們期待前沿療法的持續(xù)涌現(xiàn)，最終將為黑色素瘤患者提供更安全有效的治療策略，也將為攻克其他各類癌癥帶來啟發(fā)和希望。

參考資料：

[1] Dirk Schadendorf et al., Melanoma. Nature Reviews Disease Primers (2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2015.3

[2] Brendan D. Curti et al., Recent Advances in the Treatment of Melanoma. NEJM (2021) DOI: 10.1056/NEJMra2034861

[3] Ten-Year Data for Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Demonstrates Sustained Overall Survival Benefit Versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Retrived Sep. 15, 2024 from https://www.merck.com/news/ten-year-data-for-mercks-keytruda-pembrolizumab-demonstrates-sustained-overall-survival-benefit-versus-ipilimumab-in-advanced-melanoma/

[4] Li, Ke, et al. Development of Ligands and Degraders Targeting MAGE-A3. Journal of the American Chemical Society (2024) DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c05393

[5] Chang, Hwai Wen et al. Preclinical development of ozuriftamab vedotin (BA3021), a novel ROR2-specific conditionally active biologic antibody-drug conjugate. mAbs (2025): DOI:10.1080/19420862.2025.2490078

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