乳腺癌作為全球女性第二大常見惡性腫瘤，其早期治療效果雖大幅提升，但部分高危患者仍存在較高的術后復發風險。傳統的監測方法如成像技術難以早期發現復發，限制了精準干預的時間窗口。近年來，血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA）作為非侵入性腫瘤標志物，其敏感檢測被認為是監測分子殘留病灶（MRD）及預測復發風險的有效新策略。然而，目前外顯子組測序（WES）或數字PCR等技術在檢測低豐度ctDNA時存在敏感度和特異性不足，導致在一些亞型如HER2陽性和激素受體陽性乳腺癌中的檢出率受限。因此，提升檢測靈敏度，準確識別低水平殘留病灶，是改善早期乳腺癌患者病情監測和預后評估的關鍵挑戰。

近日，一項發表于Annals of Oncology的研究基于全基因組測序驅動的超高靈敏ctDNA檢測平臺在早期乳腺癌分子殘留病灶檢測中的臨床性能。該研究由The Institute of Cancer Research和Royal Marsden Hospital等機構聯合開展，利用NeXT Personal MRD平臺，針對78例早期乳腺癌患者設計個體化ctDNA檢測方案，追蹤腫瘤特異性變異，分析總計617份血漿樣本。研究重點評估了ctDNA MRD的檢測敏感性、與臨床復發的相關性及預后價值，為精準腫瘤監測與患者管理提供了新的分子證據。

研究共納入78名早期乳腺癌患者（TNM階段I-III），涵蓋23例三陰性乳腺癌（TNBC）、35例HER2陽性及18例激素受體陽性（HR+）患者。利用WGS技術，團隊為每位患者設計了個性化的ctDNA多變異位點追蹤面板，追蹤中位數達1451個變異位點（范圍706-1934），極大提升了檢出靈敏度。

• ctDNA診斷階段檢出能力：

  在診斷前（治療前）采集的血漿樣本中，ctDNA檢出率高達98%（49/50），診斷時ctDNA豐度中位數為1225 PPM，覆蓋豐富的變異譜。各亞型檢出率均高，TNBC和HER2陽性組達到100%，HR+組也實現了88%的檢測率，明顯優于WES（84%）和dPCR（76%）。39%的ctDNA檢測豐度低于100 PPM，強調了超靈敏檢測的重要性。（見Fig1）

• 術后及隨訪期MRD檢測：

  在術后監測階段，11名最終復發患者全部在臨床復發前檢測出ctDNA MRD，實現100%敏感性，且中位首次檢測ctDNA濃度為13.1 PPM，遠低于以往技術閾值。相反，所有未復發患者在隨訪期間均檢測不到ctDNA，陰性預測值達100%。通過動態監測，超過一半的ctDNA陽性病例可在臨床復發前15個月（范圍0.9-61.5個月）檢測到殘留病灶，為早期干預爭取了寶貴時機。（見Fig2）

• 預后價值及臨床相關性：

  診斷階段ctDNA水平與復發風險呈正相關，ctDNA豐度增加10倍，復發風險和腫瘤相關死亡風險分別增加82%和119%。術后MRD陽性顯著預示更差的無復發生存期（RFS）和腫瘤特異性生存期（CSS）（P<0.0001）。早期采樣（術后6周和6個月時）無ctDNA檢測顯示患者長期預后良好，術后長期MRD陰性者10年無復發概率超過98%。

• 與傳統檢測方法對比：

  本平臺檢測靈敏度和特異性顯著優于WES及dPCR方法，尤其在乳腺癌HR+和HER2+亞型表現更為突出。此外，低豐度ctDNA的檢測賦予更長的提前期，提高了分子復發的早期預警能力。

早期乳腺癌ctDNA超靈敏檢測表現，治療前及隨訪期間乳腺癌患者ctDNA檢測豐度分布及不同檢測方法之間的診斷敏感性比較

術后ctDNA MRD檢測預警復發及預后分析，Kaplan-Meier曲線展示MRD陽性與陰性患者無復發生存及腫瘤特異性生存顯著差異，同時示意ctDNA首次檢測時間較臨床復發的領先期

研究意義與未來展望

本研究首次系統顯示基于WGS技術的超靈敏個性化ctDNA檢測策略，在早期乳腺癌中實現了極高的診斷前敏感性及準確的術后MRD檢測，明顯優于傳統WES和dPCR技術。這不僅為早期精準識別殘留微小病灶及復發風險提供了強有力的分子依據，也為個體化治療干預提供了可能。尤其是在HER2陽性及激素受體陽性患者中，傳統檢測靈敏度較低的難題被有效突破，為這些亞型的復發監測帶來了實質提升。此外，較長的臨床復發提前診斷期為制定早期治療策略、優化隨訪方案提供了時機，預示未來ctDNA MRD檢測有望成為乳腺癌術后風險分層和治療指導的重要工具。

然而，研究也指出腫瘤組織樣本的可獲得性限制了該技術的普適性，且檢測流程較為復雜，可能影響臨床應用的時效性。未來研究可聚焦于擴大樣本量，優化檢測流程并聯合更多多組學指標，進一步提高檢測效率和應用范圍。同時，開展前瞻性臨床試驗驗證其在治療決策中的直接臨床價值，將推動檢測平臺在乳腺癌精準醫療中的廣泛落地。

梅斯點評

“本研究通過創新的全基因組驅動個性化ctDNA檢測，打破了早期乳腺癌MRD檢測的技術瓶頸，實現了更高靈敏度和更長的提前診斷時間窗。這為精準醫學時代的復發監測和個性化治療干預提供了堅實基礎。未來，如何結合臨床數據與新興生物標志物，實現快速、經濟、廣泛的臨床推廣，將是推動乳腺癌患者生存獲益的關鍵。”

——梅斯張博士

原始出處

Garcia-Murillas I, Abbott CW, Cutts RJ, et al. Whole genome sequencing-powered ctDNA sequencing for breast cancer detection. Ann Oncol. 2025;36(6):673-681. DOI:10.1016/j.annonc.2025.01.021

撰文 | 梅斯醫學

編輯 | 阿拉斯加寶

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