前言

近年來，表皮生長因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域不斷革新，治療局面漸入佳境。從早期對靶向治療獲益人群的探索，到如今三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）藥物百花齊放，臨床治療選擇日益豐富。其中，利厄替尼作為三代EGFR - TKI中的后起之秀，憑借獨(dú)特結(jié)構(gòu)優(yōu)化在一線治療中嶄露頭角，近期《柳葉刀·呼吸病學(xué)》雜志刊載的頭對頭III期隨機(jī)對照研究，更是以確鑿數(shù)據(jù)證實(shí)了利厄替尼在延長患者無進(jìn)展生存期（PFS）、降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險等多方面的卓越表現(xiàn)，同時其在腦轉(zhuǎn)移治療及安全性方面也具有確切獲益。基于此，醫(yī)脈通特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院夏旸教授圍繞EGFR突變NSCLC治療現(xiàn)狀、利厄替尼的臨床應(yīng)用及未來治療方向等關(guān)鍵議題展開深入點(diǎn)評。

圖1. 利厄替尼見刊《柳葉刀·呼吸病學(xué)》（圖片源自期刊原文）

EGFR突變NSCLC一線治療：藥海尋航，模式煥新，共赴生存新程

醫(yī)脈通：近年來，隨著靶向治療的研發(fā)進(jìn)展，EGFR突變NSCLC的治療手段愈發(fā)多元。從傳統(tǒng)的化療，到一代、二代EGFR-TKI開啟精準(zhǔn)治療時代，再到三代EGFR-TKI在一線治療中展現(xiàn)出顯著的生存獲益，在這樣豐富且不斷演變的治療格局下，EGFR突變NSCLC一線治療的應(yīng)用現(xiàn)狀如何？

夏旸教授

夏旸教授：EGFR突變作為NSCLC領(lǐng)域的關(guān)鍵驅(qū)動基因變異，在過去二十年間，已然成為肺癌治療持續(xù)革新與進(jìn)步的顯著標(biāo)志。自IPASS研究開啟相關(guān)探索以來，肺癌領(lǐng)域?qū)τ贓GFR相關(guān)靶向治療獲益人群的認(rèn)知逐步深化[1]。隨著科研推進(jìn)，EGFR-TKI歷經(jīng)一代、二代藥物的發(fā)展，現(xiàn)已進(jìn)入三代藥物時代，為EGFR突變臨床治療提供了日益豐富的選擇。從一代至三代EGFR-TKI的發(fā)展歷程可見，患者的PFS實(shí)現(xiàn)顯著提升，總生存期（OS）亦獲得明顯延長，此乃肺癌治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展[2,3]。近期，第七個三代EGFR-TKI利厄替尼進(jìn)入臨床實(shí)踐，為肺癌患者帶來新的治療契機(jī)。在諸多治療方案中，一線治療策略的抉擇成為臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。當(dāng)前，肺癌治療正朝著精準(zhǔn)化方向穩(wěn)步邁進(jìn)，同時也期望更多兼具高效性、低毒性及良好可及性的藥物能夠應(yīng)用于臨床，造福廣大患者。

與此同時，新的治療模式不斷涌現(xiàn)。以FLAURA2研究為代表的一線治療方案，嘗試在EGFR-TKI治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療。這種創(chuàng)新的治療模式正逐漸被患者與臨床醫(yī)生所接受，并悄然改變著肺癌治療的臨床實(shí)踐格局[4]。此外，前沿治療方案亦嶄露頭角，如以埃萬妥單抗為代表的EGFR/間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）雙特異性抗體藥物與EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用的策略，為肺癌治療開辟了新的路徑[5]。然而，不可忽視的是，與EGFR-TKI單藥口服治療相比，化療藥物與雙抗類藥物則需通過靜脈給藥，在藥物使用便捷性方面存在一定局限。此外，聯(lián)合治療方案通常意味著更高的治療費(fèi)用，這對患者及其家庭構(gòu)成一定的經(jīng)濟(jì)壓力。盡管如此，學(xué)界仍寄希望于該類聯(lián)合治療策略能為患者帶來最終的生存獲益。對于晚期肺癌患者而言，不僅期望延長其生存時間，更希望患者在治療過程中保持良好的生活質(zhì)量，達(dá)成“活得更好，活得更長”的治療目標(biāo)，此二者均為肺癌治療過程中需密切關(guān)注與權(quán)衡的重要因素[6]。

利厄替尼：從“構(gòu)型優(yōu)化”到“一線突圍”，奏響療效與安全雙重強(qiáng)音

醫(yī)脈通：目前，利厄替尼一線治療適應(yīng)證獲批且相關(guān)研究發(fā)表于《柳葉刀·呼吸病學(xué)》，您能否為我們詳細(xì)解析一下其研究亮點(diǎn)（如背景、關(guān)鍵數(shù)據(jù)）及學(xué)術(shù)突破性？作為第7個三代EGFR-TKI仍登頂刊，您如何評價其對EGFR突變 NSCLC一線治療格局的影響？

夏旸教授

近期，《柳葉刀·呼吸病學(xué)》雜志刊載了一項(xiàng)重要III期臨床研究——ASK-LC-120067-F-III研究，該研究采用利厄替尼與吉非替尼進(jìn)行頭對頭對照，針對EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療展開探索，并取得了陽性結(jié)果。在PFS方面，相較于吉非替尼，標(biāo)準(zhǔn)劑量（80mg）的利厄替尼實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，一線中位PFS顯著延長，達(dá)到了20.7個月（vs. 9.7個月）。更為關(guān)鍵的是，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了56%（HR=0.44，95% CI: 0.34-0.58，P<0.0001）。利厄替尼的整體疾病緩解亦十分顯著，客觀緩解率（ORR）高達(dá)88.1%，疾病控制率（DCR）達(dá)到了96.4%[7]。

此外，利厄替尼對腦轉(zhuǎn)移的療效尤為令人印象深刻，這主要?dú)w因于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)改構(gòu)。不同于其他三代EGFR-TKI主要在吲哚基團(tuán)上進(jìn)行修飾，利厄替尼創(chuàng)新性引入了萘胺基團(tuán)，親脂性更強(qiáng)，保障了藥物有效透過血腦屏障。同時，在萘胺基團(tuán)的鄰位引入氯原子取代，形成空間位阻，使得其在結(jié)構(gòu)上具備更強(qiáng)的血腦屏障穿透能力。這亦在研究數(shù)據(jù)上有所體現(xiàn)。對于基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用利厄替尼治療的中位PFS達(dá)到了15.2個月（vs. 8.3個月），且將腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了65%（HR=0.35，95% CI: 0.22-0.56）。在顱內(nèi)療效方面，利厄替尼可顯著延長中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中位PFS，達(dá)到20.7個月，吉非替尼組僅7.1個月，使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降72%（HR=0.28，95% CI: 0.10-0.82，P=0.0136）[7]。這一特性是三代EGFR-TKI相較于一代EGFR-TKI的突出優(yōu)勢，在利厄替尼中體現(xiàn)得淋漓盡致。

利厄替尼的自身特點(diǎn)使其具有獨(dú)特的安全性特征。總體而言，腹瀉是其較為常見的不良反應(yīng)。利厄替尼的肝毒性以及心臟毒性總體發(fā)生率較低，是一款相對安全的三代EGFR-TKI藥物[7]。利厄替尼的這些優(yōu)勢為中國EGFR突變晚期NSCLC患者帶來了新的治療選擇，在EGFR靶向治療藥物管線中，有望成為一顆冉冉升起的“新星”。

EGFR突變NSCLC：廿載探索積底蘊(yùn)，未來創(chuàng)新破藩籬

醫(yī)脈通：在精準(zhǔn)醫(yī)療與靶向治療技術(shù)日新月異的當(dāng)下， NSCLC患者群體正迎來越來越多的治療突破。基于此背景，您如何看待未來EGFR突變NSCLC的治療格局演變？在這一領(lǐng)域持續(xù)深化的探索進(jìn)程中，我們還將面臨哪些值得期待的機(jī)遇或亟待攻克的挑戰(zhàn)？

夏旸教授

在NSCLC領(lǐng)域，關(guān)于EGFR突變的探索已跨越二十載春秋。展望未來，該領(lǐng)域仍存在諸多亟待解決的臨床需求。其一，于一線治療探尋更優(yōu)策略。當(dāng)前，仍需持續(xù)探索能進(jìn)一步延長患者生存期的治療模式，以提升患者的長生存獲益。其二，平衡療效、治療便利性與安全性。在臨床實(shí)踐中，療效、治療便捷程度以及藥物安全性往往相互掣肘，如何在確保療效的前提下，提高治療的便利性并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，是當(dāng)前面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。其三，攻克耐藥難題。明確及克服相關(guān)耐藥機(jī)制有望進(jìn)一步改善患者獲益。現(xiàn)如今，第四代EGFR-TKI藥物的研發(fā)已歷經(jīng)十余年，然而要同時克服T790M和C797S等耐藥突變，并在一線治療中超越現(xiàn)有第三代藥物，仍困難重重[8]。

目前，針對EGFR-TKI耐藥問題雖已涌現(xiàn)出免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新策略與新方式，但這些策略的精準(zhǔn)性尚顯不足。究其根源，過去20年對耐藥機(jī)制的探索主要聚焦于基因組學(xué)方法，而EGFR-TKI耐藥可能并非僅由基因組變異所致，腫瘤微環(huán)境、代謝及修飾通路等因素亦可能參與其中。隨著多組學(xué)技術(shù)，尤其是人工智能技術(shù)在臨床腫瘤診療中的日益廣泛應(yīng)用，我們有理由相信，未來將發(fā)掘出更多新策略、新方法與新途徑，以深入洞察耐藥機(jī)制并有效解決耐藥問題。對于EGFR突變NSCLC患者而言，未來5-10年有望迎來重大突破[8]。

專家簡介

夏旸 教授

• 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 科室副主任

• 副主任醫(yī)師，副教授，博士生導(dǎo)師
  

• 國家優(yōu)青、全國優(yōu)秀中青年呼吸醫(yī)師
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會青委委員

• 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會介入呼吸病學(xué)組秘書

• 國際肺癌學(xué)會（IASLC）臨床科學(xué)委員會委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專委會委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）青年專家委員會委員

• 浙江省醫(yī)學(xué)會呼吸病分會委員

參考文獻(xiàn)

[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

[2] LAMB Y N. Osimertinib: A Review in Previously Untreated, EGFR Mutation-Positive, Advanced NSCLC.[J/OL]. Targeted oncology, 2021, 16(5): 687-695.

[3] Hong MH, Choi YJ, Ahn HK, et al.,(2024). Lazertinib in EGFR-Variant Non–Small Cell Lung Cancer With CNS Failure to Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Onco.

[4] J?nne PA, Planchard D, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC.

[5] AMITANTAMUMAB IN COMBINATION WITH LAZETINIB VERSUS OSIMERTINIB IN FIRST-LINE EGFR-MUTATED ADVANCED NSCLC: LONG-TERM FOLLOW-UP OF THE MARIPOSA STUDY.https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/137

[6] Zhou F, Guo H, Xia Y, Le X, Tan DSW, Ramalingam SS, Zhou C. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Nov 29.

[7] 利厄替尼說明書.

[8] Ciardiello F, Hirsch F R, Pirker R, et al. The role of anti-EGFR therapies in EGFR-TKI-resistant advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer treatment reviews, 2024, 122: 102664.

撰寫：Shirley

審校：Ari

排版：Squid

執(zhí)行：Uni

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