肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌癥之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%。在亞洲人群中，約14%的非小細胞肺癌患者存在鼠類肉瘤病毒癌（KRAS）基因突變，其中KRAS G12C突變是最常見的亞型，約占所有KRAS突變的30%。當KRAS基因發生突變時，其編碼的KRAS蛋白異常表達，會瘋狂向細胞內傳遞“促生長”信號，從而促進腫瘤的發生和發展。

經常看抗癌科普的朋友們應該有所了解，如今不少攜帶特定突變基因的癌癥都有了針對性的靶向藥，非小細胞肺癌的靶向藥尤其多。這些靶點就好比五花八門的“鎖”，總能找到“鎖孔”（結合位點），然后定制出不同的“鑰匙”（靶向藥），只不過針對這些突變的靶向藥的目的不是“開鎖”，而是把它們“反鎖”住、讓突變蛋白失去活性。

圖片來源： 123RF

但和其他靶點不同，KRAS蛋白結構特殊，表面光滑且缺乏小分子藥物的結合位點——這就好比一把鎖卻沒有鎖孔，找不到合適的地方可以插鑰匙。正因為如此，雖然KRAS基因早在1984年就被發現是腫瘤的驅動基因，針對它的藥物研發卻異常艱難，科學家們一度認為它是“不可成藥”的靶點。所以長期以來，KRAS突變型肺癌患者都面臨無靶向藥可用的困境，尤其是KRAS

G12C

經過近40年的苦苦探索，直到2013年，科學家在KRAS G12C突變體蛋白上找到了一個可被小分子結合的“口袋”（相當于在某一類光滑的“鎖”上發現了一個“小孔”，雖然不如常見“鎖孔”那么精密好用，但還是能為其配出基本吻合的鑰匙），才為這類靶向藥的研發打開突破口，多款選擇性抑制KRAS G12C的小分子藥物應運而生。

比如近期在中國獲批上市的KRAS G12C抑制劑戈來雷塞（glecirasib，商品名：艾瑞凱），為KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌患者帶來了新希望。

2025年5月22日，中國國家藥監局（NMPA）通過優先審評審批程序附條件批準枸櫞酸戈來雷塞片上市，用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌成人患者。就像前面說的那樣，戈來雷塞這把“鑰匙”，可以將KRAS G12C突變蛋白這把“鎖”牢牢鎖定在失活狀態，從而切斷異常激活的KRAS蛋白的“通信線路”、抑制腫瘤細胞生長并誘導它們“自殺”（凋亡）。

推動本次獲批的關鍵研究是在中國開展的一項2b期臨床試驗。試驗結果顯示：117名之前進行過其他治療、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，每天只口服800 mg戈來雷塞進行二線治療后，47.9%（56名）的患者腫瘤顯著縮小或消失（客觀緩解），其中4名患者腫瘤幾乎“全消失”（完全緩解），36名患者腫瘤縮小超過50%，這說明腫瘤緩解深度足夠強。總的來說，達到腫瘤縮小、消失或病變穩定無進展（疾病控制）的患者高達86.3%。

此外，半數患者治療后病變穩定、一直沒發生腫瘤惡化或死亡的持續時間（中位無進展生存期）為8.2個月，半數患者仍存活的時間（中位總生存期）為13.6個月。更令人振奮的是，分別有73.6%和56.6%的患者獲得了6個月、12個月以上的持續緩解——這意味著在超半數患者中，戈來雷塞能保持療效長達1年以上。

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與現有療法相比，戈來雷塞的優勢顯而易見。此前已上市的KRAS G12C抑制劑單藥讓腫瘤明顯縮小或消失的患者比例多在30%-40%之間，中位無進展生存期約為6-7個月，而戈來雷塞這兩組數字分別為47.9%和8.2個月，將療效提升到一個新高度。此外，因其具有更好的療效和耐受性，也為后續聯合用藥（如與PD-1抑制劑、化療或SHP2抑制劑聯合進行一線治療）提供了更多可能性。

目前，戈來雷塞與其他藥物聯用治療非小細胞肺癌，以及單藥治療胰腺癌和其他腫瘤等適應癥還在探索中，未來有望惠及更多患者。

參考資料

[1] Tamiya, Y., Matsumoto, S., Zenke, Y., Yoh, K., Ikeda, T., Shibata, Y., ... & Goto, K. (2023). Large-scale clinico-genomic profile of non-small cell lung cancer with KRAS G12C: results from LC-SCRUM-Asia study. Lung Cancer, 176, 103-111.

[2] 國家藥監局附條件批準枸櫞酸戈來雷塞片上市. Retrieved June 19, 2025 from https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250522153543146.html

[3] 加科思正式提交KRAS G12C抑制劑glecirasib新藥上市申請（NDA）. Retrieved June 19, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/KNxAUNjGAvN1dyP27aNAfw

[4] Shi, Y., Fang, J., Xing, L., Yao, Y., Zhang, J., Liu, L., ... & Rao, Z. (2025). Glecirasib in KRAS G12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nature Medicine, 1-7.

[5] 臨床數據 | 加科思glecirasib治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌達到主要研究終點，數據顯著優于同類. Retrieved June 19, 2025 from https://www.chosenmedtech.com/content/details_13638_1547.html

[6] 戈來雷塞-KRAS G12C抑制劑-加科思藥業. Retrieved June 19, 2025 from https://www.jacobiopharma.com/cn/pipeline/kras-g12c

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