作者：閔

靶向藥在當下的腫瘤治療中占有極為重要的地位，不僅受到大量病友們的關注，也是各大藥企們的心頭好，尤其近兩三年內，各種新上市的靶向藥層出不窮。

藥品多了，選擇的余地多了，這原本是好事，可卻讓廣大病友犯了難。當選擇唯一時，大家別無他選都用一樣的藥物，選擇項增加，你用A，他用B，我用C，部分患者難免擔心不同的藥物選擇是否會導致療效差異，今天我們就談一談這個問題。

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靶向藥的劃分

靶向藥大多是小分子激酶抑制劑，因此多以“XX替尼”形式命名。這使得很多病友覺得名稱都差不多，分不清眾多藥物間的區別，偶會有病友奇怪自己與他人用的藥為何不同。單純從命名規律上很難將它們區分開，我們還需要一點背景知識。

靶向藥之所以名為“靶向”，是因其有對應的靶點，即驅動基因突變。不同的驅動基因有各自對應的靶向藥，這是區分靶向藥的第一個步驟，按照靶點將其分類。

現在同一個靶點對應的靶向藥往往也不止一種，尤其是EGFR、ALK這兩個靶點，這兩個系列的靶向藥已經近10種了。同靶點系列的靶向藥通常會根據作用機制或是否克服前代耐藥機理，進一步分為一、二、三代等等。因此，區分靶向藥的第二個步驟就是按代再次劃分。

以非小細胞肺癌為例，目前已上市的常用藥物區分如下：

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同類、同代藥物如何選擇？

通過前文的介紹與劃分，我想各位應該已經能將琳瑯滿目的靶向藥做個基本分類并認識適合自身靶點的藥物。然而即使縮小了選擇范圍，目前每個靶點下都有不止一種藥物可選。EGFR、ALK兩個靶點甚至是一二三代內都有多種藥物。此時大家不要說在一二三代藥物間選擇了，就算是同代間的藥物也難以抉擇。

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不同代藥物間的博弈

首先聲明一點，這個話題本身足以展開一篇新的文章，因此不過度展開而只簡述其間差異。

將二、三代藥物提上一線治療（即從確診后選擇的第一個治療方案）帶來的最明顯優勢是中位PFS（通俗所謂的耐藥時間）的提升，此點在ARCHER1050（達克替尼vs吉非替尼）、FLAURA（奧希替尼vs吉非替尼/厄洛替尼）、ALEX（阿來替尼vs克唑替尼）、CROWN（洛拉替尼vs克唑替尼）等臨床試驗中均有驗證，其中FLAURA研究還證實一線三代EGFR-TKI相較于一線一代藥物還能延長中位總生存期。

盡管優先使用后代藥物能帶來更長的中位PFS與總生存期，但仍有部分患者憂心自己萬一是中位線以下較早耐藥的那部分人群，如果優先用了二代三代藥物后續就少了很多退路，從而傾向從一代藥物開始。這個選擇不能簡單的歸結為錯誤，畢竟也有很多一代藥物維持5年甚至10年的案例，并且實際臨床操作中確實沒有徹底放棄從一代開始使用，然而需考慮到存在前代耐藥后未出現相應突變導致不能序貫后代藥物的情況。

無論是爭取更優秀的治療數據，還是選擇保守的留有更多退路，這兩種觀念之間沒有絕對對錯，故而在實踐中兩種策略仍都存在，更多是結合病人的實際病情，比如有無腦轉的情況來選擇更加合適的策略（通常二三代藥物的顱內有效率更高，更適合腦轉患者）。

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同代藥物間的選擇

以三代EGFR-TKI為例，現已上市的三代藥物有六款，上市時間差異較大，后面甚至還有幾款仍在等待上市審批。在病友群中常常會有患者在幾款三代中猶疑不決，常常困惑是否后上市的新款三代一定優于已上市的三代。

我們先從最基本的藥物結構分析，國內目前上市的三代EGFR藥物幾乎都是以奧希替尼為原型進行細節改動而來，如阿美替尼在吲哚環使用環丙基替代了甲基，伏美替尼使用三氟乙氧基吡啶替代了奧希替尼的甲氧基苯，貝福替尼則是通過在吲哚氮原子上引入三氟乙基基團，如下圖所示。

恰恰正因為它們整體的骨架沒有大變動，使得它們的基本作用原理和作用方式沒有本質變化，例如它們在一代耐藥后都需要有T790M突變才可更好的起到作用。

實踐是檢驗藥物效果的金標準，三代們上市前都有III期臨床試驗，可以大致了解它們的療效數據。以最常見的奧希替尼、阿美替尼以及伏美替尼為例，各自一線、二線治療的臨床數據及試驗如下。

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有些病友可能根據這組對比將三款藥物排序分個高下，然而不同的臨床研究在入排標準、樣本數量、隨訪跟蹤乃至執行標準等等方面都會有差異，不能粗暴地比較數字大小來跨研究比較藥物好壞，避免自說自話、關公戰秦瓊。

出于種種原因，同代藥物間很少會有直接對比的頭對頭研究，但并不意味著我們沒有辦法比較它們間療效的差異。臨床上還有一種研究方式叫做真實世界研究，不同于III期臨床試驗會限定入組患者的各方面條件，它更寬松更接近實際治療的環境，其得到的療效數據相應的就更貼合實際情況。

恰巧，2022年來自浙江臺州醫院的一項真實世界阿美替尼與奧希替尼的頭對頭研究給我們提供了參考[1]。該研究回顧了院內182名二線接受三代EGFR-TKI治療的患者，阿美替尼組79例，奧希替尼103例。結果表明阿美替尼組的總體ORR為34.1%，T790M+組的ORR為44.0%，腦轉移組為41.8%，奧希替尼組三項ORR分別為46.6%、50.0%、43.24%；阿美替尼組的中位PFS為9.63個月，中位總生存為16.13個月，而奧希替尼組則分別為11.4個月與23.13個月。

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盡管兩組治療數據的直觀感受有差異，但經統計分析并未發現顯著差異，即阿美替尼的實際療效不劣于奧希替尼。

進一步分析副作用方面發現兩組會出現的副作用種類相同，但阿美替尼組腹瀉、蛋白尿以及白細胞減少等副作用發生案例少于奧希替尼組。另外3/4級嚴重不良反應方面，阿美替尼除了肌酸激酶升高事件更多以外，其他嚴重不良反應事件也少于奧希替尼。

三代間這樣的真實世界研究仍然偏少，但一代藥物的上市時間足夠長，臨床使用經驗豐富，因此類似的真實世界研究相對更多。既往有埃克替尼vs吉非替尼、厄洛替尼vs吉非替尼的真實世界研究[2、3]，其結果與上面研究類似，在客觀有效率、中位PFS乃至顱內療效等方面均無顯著差異。

綜上所述，我們可以做出一個大膽的推論，即在正常使用和常規治療中，同代藥物間無論上市早晚差異，只要結構沒有重大改變，其療效間不會有顯著差異，差異可能體現在副作用出現概率等方面。

圖片來源：攝圖網

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總結

靶向藥越來越多，對患者來說無疑是好事。病友們感到眼花繚亂是可以理解的，我們可以通過區分靶點、迭代等要素將這團亂麻逐漸理出頭緒。區分不同靶向藥不僅僅是認識它們，還可以幫助病友們更好的理解自身疾病的治療，更好的理解如何選擇藥物。

同靶點下，不同代藥物的療效確實存在差異，如何取舍不完全取決于冰冷的數據，還要結合自身期望與實際病情；同代藥物間盡管上市時間有差異，但在主要結構相同的情況下，其療效一般不會有太多差異，差異可能在副作用等方面，根據實際使用情況條件，實際使用正常則不必過于糾結品牌。

選擇藥物的確需要慎重，希望本文可以幫助各位抓住重點，放下不必要的負擔，選擇適合自身情況的選擇。

圖片來源：攝圖網

參考文獻

1、Qi, Rongbin, et al. "Comparative efficacy and safety of almonertinib and osimertinib for advanced non-cellular lung cancer: a real-world non-inferiority study." (2023).

2、Zhao, Shen, et al. "Efficacy and tolerability of erlotinib 100 mg/d vs. gefitinib 250 mg/d in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (E100VG250): an open-label, randomized, phase 2 study." Frontiers in Oncology 10 (2020): 587849.

3、Liu, Kejun, et al. "Icotinib is as efficacious as gefitinib for brain metastasis of EGFR mutated non-small-cell lung cancer." BMC cancer 20 (2020): 1-8.