轉化型小細胞肺癌（T-SCLC）在分子表征特征方面，既與肺腺癌（LUAD）存在顯著差異，亦區別于經典小細胞肺癌（SCLC）的典型分子表型。

近日，廣東省人民醫院楊衿記教授課題組，依托多組學技術在轉化型小細胞肺癌亞型及治療選擇上有新的發現，其最新成果Transcriptomic Analysis of Transformed Small-Cell Lung Cancer from EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma Reveals Distinct Subgroups and Precision Therapy Opportunities于近日發表在Biomarker Research。文章共同第一作者為孫浩博士、張嬋媛博士、張秀浩碩士和邰再仙，共同通信作者為楊衿記教授、吳一龍教授和馮衛能教授。

小細胞肺癌轉化是EGFR-TKI耐藥的主要機制之一，但T-SCLC（轉化型小細胞肺癌）的生物學特性與原發性SCLC存在差異，化療效果有限。本研究回顧性收集61例樣本（LUAD、T-SCLC、原發性SCLC），進行基因組、轉錄組和特定蛋白質表達分析，通過層次聚類劃分亞型，該研究首次揭示了T-SCLC群體的異質性，并通過分析不同亞組的生物學特征及其與適應性治療的關聯，為未來小細胞轉化肺癌的精準治療提供了依據。

研究亮點

轉錄組分析顯示，轉化型小細胞肺癌（T-SCLC）與肺腺癌（LUAD）及原發性小細胞肺癌（SCLC）呈現顯著轉錄組差異，具體表現為PPM1E、INSM1等驅動基因的顯著上調，其差異表達基因主要富集于細胞周期調控和神經內分泌分化相關信號通路。

基于分子分型特征，T-SCLC可劃分為兩個分子特征迥異的亞型：其一為保留LUAD特征群組（NKX2-1轉錄因子高表達），其二為非LUAD特征保留組（呈現典型SCLC基因組特征）。

臨床預后分析表明，兩組亞型患者具有顯著生存差異（p<0.05）。采用基于分子分型的治療策略（如靶向治療或化療方案匹配）可使匹配組患者獲得更長的無進展生存期（PFS，HR=0.62，95%CI 0.41-0.89），該優勢具有統計學顯著性。

主要研究結果：

1、LUAD與T-SCLC的轉錄組差異分析

差異基因分析顯示LUAD與T-SCLC存在7499個差異表達基因（DEGs），其中T-SCLC上調4899個、下調2600個。關鍵上調基因如PPM1E、INSM1（SCLC關鍵調控因子）及神經內分泌標志物顯著高表達（圖1B）。通路分析表明上調基因富集于細胞周期（E2F、CCNE1）、神經元分化（ASCL1、INSM1）、DNA復制（MCM2）及神經配體互作通路。下調基因主要涉及T/B細胞受體及抗原呈遞通路。T-SCLC樣本間表達異質性顯著，需進一步分層研究。

2、轉化型小細胞肺癌T-SCLC與原發性SCLC的相同和差異

T-SCLC與原發性SCLC均高表達INSM1、CHGA、ASCL1等神經內分泌標志物，提示共同起源。差異分析顯示T-SCLC有221個上調、278個下調基因。下調基因HIST1H3E影響表觀調控，BRF2抑制增殖信號；上調基因WNT3、NKD1增強干性與耐藥性。T-SCLC特異性激活Wnt通路驅動干細胞特性，SCLC則富集補體/凝血通路和免疫相關通路。兩者免疫評分均低于腺癌，SCLC微環境活性略高但仍免疫抑制。95% T-SCLC保留EGFR突變，原發性SCLC通常無此突變。

3、揭示T-SCLC不同的分子亞型層次聚類分析

為系統解析T-SCLC的內在生物學異質性，本研究對61例臨床樣本（包含23例T-SCLC、18例LUAD及20例SCLC）的轉錄組表達矩陣開展深度解析。基于全轉錄組數據的無監督主成分分析（PCA），清晰揭示T-SCLC可劃分為兩個顯著分離的分子亞群。基于1300個差異表達基因構建的層次聚類模型進一步驗證了該分子分型的可靠性。與PCA分析結論高度吻合，層次聚類成功將T-SCLC病例解構為具有顯著分子差異的兩大亞型：LUAD樣亞型（Cluster 2，n=12）呈現與經典肺腺癌趨于一致的轉錄組特征；非LUAD樣亞型（Cluster 1，n=11）則緊密關聯于典型SCLC分子表型，同時展現出獨特的轉錄調控網絡。值得注意的是，兩種獨立算法（PCA與層次聚類）的交叉驗證結果，有力支持了T-SCLC雙亞型（LUAD樣/非LUAD樣）分類框架的科學性。為深度解析亞型特異性生物學特征，進一步開展了亞組特異性基因的功能注釋。

4、根據T-SCLC亞型定義的匹配組和未匹配組的生存分析

治療模式按療法與病理類型匹配度分為匹配組和不匹配組。結果顯示：匹配治療組緩解率更高（ORR 71.4% vs 40%，mPFS 6.2 vs 2.7月）；匹配組中位PFS顯著優于不匹配組（5.4月vs 3.6月，P=0.02），但兩組OS無差異（9.7 vs 9.2月，P=0.47）。

結論

綜上所述，轉化型小細胞肺癌（T-SCLC）在分子表征特征方面，既與肺腺癌（LUAD）存在顯著差異，亦區別于經典小細胞肺癌（SCLC）的典型分子表型。基于基因組學與轉錄組學特征分析，該腫瘤可進一步細分為兩個具有顯著異質性的亞型：即保留部分LUAD分子特征的LUAD樣亞型（LUAD-like subtype），以及完全喪失腺癌分子標記的非LUAD樣亞型（Non-LUAD-like subtype）。通過建立基于分子分型的精準診療體系，能夠有效解析不同亞型的生物學行為特征，為制定個體化治療策略提供理論依據。