該研究表明，FRTAC 可以靶向腫瘤部位，與 FRα 交聯獲得高親和力，并以亞納摩爾級活性降解膜蛋白，包括 EGFR、TROP2、PD-L1 和 HER2，具有良好的癌癥治療應用前景。

蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），依靠將泛素連接酶招募到細胞內的目標蛋白上，通過蛋白酶體機制促進對致病蛋白的降解，使許多“不可成藥”蛋白成為治療靶點。迄今已有數十種PROTAC藥物進入臨床試驗階段，其中，靶向雌激素受體（ER）的 PROTAC 藥物Vepdegestrant 近日發布了3 期臨床試驗結果，有望于近期上市。

與 PROTAC 類似，科學家們還開發出了溶酶體靶向降解嵌合體（LYTAC）、自噬體靶向降解嵌合體（AUTAC）等技術。PROTAC 和 AUTAC 主要靶向胞內蛋白，而LYTAC通常專注于捕獲分泌蛋白和膜蛋白并進行降解，例如生長因子、疾病相關受體和細胞因子等，這些蛋白質約占人類蛋白質組的 40%，是許多疾病的重要治療靶點。

然而，由于溶酶體轉運受體的多樣性有限，LYTAC 的發展面臨著巨大挑戰。

2025 年 6 月 13 日，軍事醫學研究院周辛波、鐘武、中國醫學科學院北京協和醫學院鄧洪斌等人在Nature子刊Nature Chemical Biology上發表了題為：Polyvalent folate receptor-targeting chimeras for degradation of membrane proteins的研究論文。

該研究發現葉酸受體α（FRα）是一種新的溶酶體轉運受體類別，能夠促進膜蛋白的溶酶體降解，并在此基礎上開發了一種新型蛋白靶向降解平臺——葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC），能夠高效靶向降解膜蛋白，具有良好的癌癥治療應用前景。

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在這項最新研究中，研究團隊發現，葉酸受體α（FRα）是一種新的溶酶體轉運受體類別，能夠促進膜蛋白的溶酶體降解。

在這一發現的基礎上，研究團隊通過將多個葉酸分子通過PEG1000 linker 與抗體蛋白偶聯到一起，建立了一個新型蛋白靶向降解平臺——葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC）。FRTAC被過表達 FRα 的癌細胞選擇性內化，使細胞膜上的目標蛋白被轉運到溶酶體進行降解。同時，FRα 從 FRTAC 中釋放并回收到細胞膜中。優化后的 FRTAC 在清除細胞膜蛋白方面表現出亞納摩爾級效力，其功效取決于 FRα 的表達和溶酶體活性。

研究團隊使用該平臺構建了靶向 EGFR 的FR-Ctx和靶向 PD-L1 的FR-Atz。結果顯示，FR-Ctx 抑制了癌細胞增殖，而 FR-Atz 則增強了 T 細胞介導的對腫瘤細胞的細胞毒性。

此外，FR-Atz 在前列腺癌小鼠模型和人源化黑色素瘤小鼠模型中均表現出強大的體內 PD-L1 靶向降解效率，并通過將腫瘤微環境從免疫抑制狀態重編程為免疫刺激狀態，引發了腫瘤特異性免疫反應，表現出優于傳統抗體藥物的治療效果。

總的來說，該研究表明，FRTAC 可以靶向腫瘤部位，與 FRα 交聯獲得高親和力，并以亞納摩爾級活性降解膜蛋白，包括 EGFR、TROP2、PD-L1 和 HER2，具有良好的癌癥治療應用前景。

軍事醫學研究院副研究員肖典、中國醫學科學院博士董靖雯、軍事醫學研究院高級實驗師謝菲、清華大學與軍事醫學研究院聯合培養博士生馮薰為論文共同第一作者，軍事醫學研究院周辛波研究員、中國醫學科學院鄧洪斌研究員、軍事醫學研究院鐘武研究員為共同通訊作者。