撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向 PD-1 的免疫檢查點阻斷（ICB）療法為部分癌癥患者帶來了長期的臨床益處。然而，只有 10%-30% 的實體瘤患者對 PD-1 阻斷療法有響應，而且一些部分有響應的患者最終仍會出現癌癥進展。因此，探究無響應的原因并找到提高癌癥免疫療法療效的可行方法迫在眉睫。

近期，抗 PD-1 抗體與化療藥物或靶向治療藥物聯合治療的臨床結果令人鼓舞。在臨床前的小鼠模型和觀察性癌癥患者隊列中，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與 PD-1/PD-L1 抑制劑的聯合療法優于單藥治療，但仍有部分癌癥患者對聯合療法的響應率較低。盡管潛在機制尚不明確，但有證據表明，TKI 可調控腸道微生物群，這促使我們探究腸道微生物群與 TKI 之間的相互作用是否會影響免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。

近日，中國藥科大學王廣基院士、單云龍副研究員、周芳研究員及南京中醫藥大學陸茵教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上發表了題為：Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy 的研究論文，該論文被選為六月刊封面論文。

該研究揭示了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過誘導腸道細菌

Muribaculum gordoncarteri

宿主與腸道微生物群之間的相互作用會影響癌癥的發展進程和治療反應。盡管酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與免疫檢查點阻斷（ICB）療法的聯合使用，改善了癌癥治療效果，但仍有部分癌癥患者對治療響應不佳，這種異質性的潛在介導因素尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊證明了 TKI 可通過增加腸道細菌Muribaculum gordoncarteri及其代謝產物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）的豐度來增強免疫治療反應。

該研究表明，UCA 可通過抑制腫瘤血管內皮細胞中的 p65 來減少髓源性抑制細胞（MDSC）的募集，其機制涉及 CXCL1-CXCR2 信號軸。從機制上來說，UCA 選擇性地與 IκBα 的天冬氨酸 31 殘基結合，并抑制其在絲氨酸 32 位點的磷酸化。與無應答者相比，臨床上對免疫檢查點阻斷（ICB）療法有應答者的糞便中 UCA 濃度更高，

Muribaculum gordoncarteri

該研究的核心發現：

• TKI 增加了 Muribaculum 菌的豐度及其代謝產物 UCA 的水平；

• UCA 與 IκBα 結合并抑制內皮細胞中 NF-κB 的激活；

• UCA 通過減少 CXCL1 介導的髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤來增強對抗 PD-1 單克隆抗體的敏感性；

• 臨床上 ICB 治療響應者體內 UCA 和

  Muribaculum gordoncarteri

  的水平更高。

總的來說，該研究揭示并強調了腸道微生物代謝產物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）在癌癥患者對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的響應中發揮重要作用。

中國藥科大學王廣基院士、單云龍副研究員、周芳研究員及南京中醫藥大學陸茵教授作為論文共同通訊作者，中國藥科大學張夢瑩博士、南京中醫藥大學韋忠紅副教授和南京醫科大學附屬淮安第一醫院衛彬副主任醫師為論文共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00155-6