前言

隨著間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）類藥物的快速發(fā)展與臨床管理策略的持續(xù)優(yōu)化，ALK融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存期得到顯著延長，已逐漸進入“慢病化管理”模式。這一轉(zhuǎn)變不僅體現(xiàn)了靶向治療在延長患者生存方面的突破性價值，也對長期用藥的安全性提出了更高要求。其中，代謝相關(guān)不良事件因其高發(fā)性、長期性以及對心血管等系統(tǒng)健康的潛在深遠(yuǎn)影響，也在逐漸成為臨床關(guān)注的重要議題之一。基于此，醫(yī)脈通特邀中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院唐可京教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心黃巖教授共同就腫瘤合并基礎(chǔ)代謝的分子機制等問題進行探討，并分享在“慢病化管理”背景下，如何以安全性為生命護航的錨點，讓患者從容把握每個當(dāng)下，書寫高質(zhì)量長生存的勝利篇章。

交織的困局

當(dāng)腫瘤治療遇上代謝風(fēng)暴

ALK是NSCLC的重要驅(qū)動基因之一，在NSCLC人群中占比約為5%左右[1]。值得關(guān)注的是，ALK陽性NSCLC患者的發(fā)病年齡相對較為年輕（中位年齡約50+），而該年齡段也正處于常見的心血管和代謝類疾病發(fā)病年齡高峰期[2]，因此患者可能會形成復(fù)雜的共病狀態(tài)，需引起高度重視。

唐可京教授指出，代謝作為生命活動的基礎(chǔ)，維系生物體的物質(zhì)與能量動態(tài)平衡。而腫瘤細(xì)胞為支撐其惡性增殖及侵襲轉(zhuǎn)移等特性，通過主動啟動代謝重編程，系統(tǒng)性重構(gòu)能量與物質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)[3]。這種程序化的代謝適應(yīng)性改變，不僅是癌癥發(fā)生的關(guān)鍵推手，更是腫瘤進展及耐藥的樞紐機制。肺部腫瘤存在血管結(jié)構(gòu)異常，這限制了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)并導(dǎo)致缺氧，進而引發(fā)包括脂質(zhì)代謝在內(nèi)的多種代謝改變，以支持腫瘤生長。在此過程中，肺部腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶的表達(dá)，促進脂肪酸的從頭合成，為細(xì)胞膜構(gòu)建及能量儲備提供必需原料[4,5]。同時，為滿足快速增殖所需的能量及結(jié)構(gòu)成分，腫瘤細(xì)胞還通過上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和CD36的表達(dá)，增強對外源性脂肪酸的攝取能力[4,5]。這些脂質(zhì)代謝的重編程變化不僅為腫瘤細(xì)胞提供了生長所需的能量與物質(zhì)基礎(chǔ)，還通過影響細(xì)胞膜的流動性和信號傳導(dǎo)效率，進一步增強了腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移潛能。此外，脂質(zhì)代謝異常往往導(dǎo)致活性氧（ROS）水平上升，可能引發(fā)脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞損傷。然而，肺部腫瘤細(xì)胞具備強大的適應(yīng)能力，它們通過上調(diào)抗氧化系統(tǒng)來有效抵御ROS帶來的不利影響，從而確保自身的存活與增殖[4,5]。這些代謝異常與腫瘤細(xì)胞特性之間的交織作用，共同推動了腫瘤的進展與惡化。

黃巖教授進一步指出，既往有證據(jù)顯示，代謝異常可能會影響NSCLC患者的生存獲益。其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的異常升高是一個重要的代謝紊亂標(biāo)志。此前報告的一項回顧性研究[6]提示，高水平LDL-C是接受ICIs為基礎(chǔ)治療的晚期NSCLC患者PFS縮短的獨立預(yù)測因子，高LDL-C組中位PFS僅為7.4個月，顯著低于低LDL-C組的15.5個月（p=0.006）。值得關(guān)注的是，LDL-C升高不僅影響肺癌患者預(yù)后，也是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危險因素。有數(shù)據(jù)顯示，LDL-C每升高1.0 mmol/L，心肌梗死風(fēng)險增加34%[7]，缺血性腦卒中風(fēng)險升高26%[8]。此外，肥胖也是人體脂肪積聚過多達(dá)到危害健康程度的一種慢性代謝性疾病，當(dāng)體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥ 24kg/m2時，就進入超重范疇，≥ 28kg/m2則為肥胖[9]。一項基于前瞻性II期臨床研究的事后分析顯示，BMI≥ 24kg/m2的NSCLC患者較體重指數(shù)（BMI）<24kg/m2的患者一線治療的中位OS顯著縮短（15.58個月 vs 24.89個月，P=0.007）[10]。因此，代謝異常可能會成為“隱性的殺手”，危害患者長期生存健康。此外，針對血脂異常等代謝性疾病的監(jiān)測往往需要長期的血液檢查和生活方式評估，這可能會進一步增加管理難度。

長生存慢病化

ALK-TKI安全防線需全程筑牢

過去十多年來，隨著ALK-TKI的快速發(fā)展與迭代，ALK+晚期NSCLC患者的生存獲益取得顯著提升。而隨著患者用藥時間的增加，進一步對ALK-TKI的長期用藥安全也提出了更高要求。

唐可京教授指出，一/二代ALK-TKI常見不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、藥物性肝損傷等。對于胃腸道不良反應(yīng)，目前的處理經(jīng)驗較為豐富。而肝毒性經(jīng)常被報告為ALK-TKI的嚴(yán)重類別相關(guān)安全問題，也是臨床實踐中停藥的主要原因，在治療中需做好相應(yīng)管理[11,12]。三代ALK-TKI的安全譜較前兩代有所差異，除共有的胃腸道不良反應(yīng)和藥物性肝損傷外，還包括高脂血癥以及體重增加等獨特的不良事件。近期2025 ASCO報告的最新數(shù)據(jù)顯示，基于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）的數(shù)據(jù)表明，三代ALK-TKI整體安全性可控，在治療中具有較高的高脂血癥發(fā)生風(fēng)險，尤其是極低密度脂蛋白升高[13]。同時，2025 ASCO公布的另一項多中心隊列研究顯示，三代ALK-TKI治療3個月內(nèi)出現(xiàn)高脂血癥的發(fā)生率是80%，且即使在接受降脂治療后，仍有近80%的患者在使用降脂藥物三個月后血脂水平未恢復(fù)到正常范圍[14]。這些數(shù)據(jù)均提示，對于ALK陽性患者尤其是已存在血脂異常或其有家族史的患者，在ALK-TKI治療前需做好血脂甚至心腦血管功能的基線評估，以針對患者進行更加個性化的管理。

黃巖教授補充道，在進行ALK-TKI治療時，藥物相互作用也是需要考量的重要因素。如對于基線伴血脂異常或在TKI治療過程中出現(xiàn)血脂異常的ALK+患者而言，他汀類藥物是血脂異常最常見的治療手段，但他汀類藥物多通過肝臟主要代謝酶系細(xì)胞色素P450代謝[15]，故當(dāng)ALK-TKI與同樣通過 CYP3A4 途徑代謝的他汀類藥物連用時，容易產(chǎn)生藥物相互作用，這會進一步限制降脂藥物的選擇，影響患者對心血管疾病的預(yù)防管理。因此，在ALK+患者已進入到慢病化管理的當(dāng)下，應(yīng)對ALK-TKI的藥物安全性提出更高要求。嚴(yán)重的不良反應(yīng)不僅可能削弱治療效果，降低患者的生活質(zhì)量，還可能削弱患者的治療依從性，甚至導(dǎo)致治療終止，進而影響患者的長期預(yù)后。因此，臨床決策的制定應(yīng)以安全性為錨點，唯有如此，ALK+患者方能在治療中穩(wěn)步前行，使每個平凡的日常都成為延續(xù)生命的珍貴片段，進而實現(xiàn)更長久的生存。

生活不掉線 生存才在線

阿來替尼引領(lǐng)ALK+ NSCLC高質(zhì)量長生存

面對當(dāng)前ALK-TKI豐富的治療選擇，唐可京教授表示，在ALK+晚期NSCLC領(lǐng)域，阿來替尼憑借其在ALEX[16]和ALESIA[17]兩項關(guān)鍵III期臨床試驗中展現(xiàn)出的優(yōu)異的治療療效和良好的安全性，成功確立了其一線治療地位。2024年ESMO Asia會議公布的ALESIA研究[17]超7年隨訪結(jié)果顯示，56%的亞洲初治ALK陽性晚期NSCLC患者可獲得超7年生存，使其成為目前首個且唯一*報道ALK陽性晚期NSCLC患者7年長生存數(shù)據(jù)的RCT。阿來替尼不僅可以助力患者實現(xiàn)超長生存，在安全性方面，阿來替尼≥3級不良事件發(fā)生率較低，整體安全性也表現(xiàn)良好且易于管理，是療效與安全性兼優(yōu)的治療選擇。此外，2024 ESMO大會報告的I/II期ALKOVE-1研究[18]顯示，新一代ALK-TKI NVL-655治療既往接受過≥2種ALK-TKI（三代ALK-TKI經(jīng)治）的患者ORR為35%，在接受過≥1種ALK-TKI（三代ALK-TKI未經(jīng)治）的患者中ORR可達(dá)57%，且該研究中既往接受過二代TKI的患者多使用阿來替尼。該研究提示，阿來替尼治療耐藥后后續(xù)仍有藥可用，且后續(xù)治療仍具有良好療效。相信隨著對NVL-655等新一代ALK-TKI研發(fā)的持續(xù)深入，基于阿來替尼的全程管理模式有望助力患者獲得更長生存。

黃巖教授表示，阿來替尼目前在我國已上市7年，成為超8萬例ALK陽性患者的治療選擇，臨床應(yīng)用經(jīng)驗極為豐富。在既往報道的多項真實世界研究中，阿來替尼均展現(xiàn)出與臨床試驗一致的優(yōu)異療效與良好安全性。2022 ALK陽性NSCLC患者生存現(xiàn)狀白皮書也進一步提供了真實世界洞察，針對ALK-TKI靶向治療的滿意度（包括治療療效、治療副作用、生活質(zhì)量改善、用藥便利性以及治療費用）調(diào)研顯示，阿來替尼患者滿意度排第一，成為患者真正的信心之選。

可以看到，在ALK+晚期NSCLC的慢病化管理時代，阿來替尼憑借其“高效低毒”的優(yōu)勢，重新詮釋了靶向治療的價值導(dǎo)向，即生存質(zhì)量的優(yōu)化是驅(qū)動長期生存獲益的核心要素。這種治療革新深刻影響著患者的主觀生命體驗，使患者得以保持社會角色、延續(xù)生活軌跡，使治療依從性從被動遵循升級為主動選擇，并最終在時間維度上兌現(xiàn)生存突破。阿來替尼助力患者在抗癌征途中，守護每一個“生活在線”的當(dāng)下，讓患者能夠更有信心、更有力量地，堅持到勝利，在高質(zhì)量的治療中書寫長久生存的華章。

專家簡介

- 唐可京教授 -

• 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任、藥學(xué)部主任/黨總支部書記、感染性疾病科主任

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師

• 中山一院肺癌MDT首席專家，Ⅲ期肺癌多學(xué)科聯(lián)合規(guī)范化診療中心、肺癌診療一體化中心、腫瘤免疫治療不良反應(yīng)MDT團隊負(fù)責(zé)人

• 美國范德堡 (Vanderbilt) 大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪問學(xué)者

• 美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 (UTSW) Harold C. Simmons綜合癌癥中心訪問科學(xué)家

• 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會 肺癌工作委員會委員

• 中國肺癌防治聯(lián)盟 免疫治療委員會常委

• 中國抗癌協(xié)會個案管理專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 中國初級衛(wèi)生保健基金會胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專委會 常務(wù)委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會 副主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會 副主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會肺部腫瘤學(xué)分會 常務(wù)委員

• 廣東省臨床試驗協(xié)會（GACT / CTONG）理事

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會臨床試驗專業(yè)委員會 副主任委員

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會呼吸科醫(yī)師分會 常務(wù)委員，感染與重癥專業(yè)工作組組長

• 廣東省女醫(yī)師協(xié)會肺癌專業(yè)委員會 副主任委員

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會肺部腫瘤管理分會 副主任委員

• 廣東省藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會 副主任委員

- 黃巖教授 -

• 博士，博士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心 內(nèi)科 主任醫(yī)師

• 中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會 副主任委員

• CSCO腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會 常務(wù)委員

• CSCO老年腫瘤防治專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 廣東省抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會 主任委員

• 廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會 副主任委員

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會 副主任委員

• 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會肺癌精準(zhǔn)治療及臨床研究專業(yè)委員會 副主任委員

參考文獻：

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