全文概要

安羅替尼

安羅替尼+化療

1.ALTER-E002研究：一線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

安羅替尼+免疫治療

2.ALTER-E003研究：一線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

3.ALTER-E006研究：二線及后續(xù)治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

4.ALTER-E005研究：術(shù)后輔助治療，中位DFS尚未達到

安羅替尼+化療+免疫治療

5.TQB2450-II-13研究：一線治療，聯(lián)合組PFS顯著延長

6.安羅替尼+派安普利單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇研究：一線治療，聯(lián)合組PFS延長

安羅替尼+放療+化療

7.ALTER-E009研究：聯(lián)合組明顯延長生存時間

安羅替尼單藥

8.ALTER1102研究：安羅替尼組PFS顯著延長

阿帕替尼

阿帕替尼+免疫治療

9.CAP 02研究：二線治療，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組明顯延長生存時間

10.阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗新輔助治療：新輔助治療，中位DFS尚未達到

阿帕替尼+免疫+化療

11.卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及化療研究：一線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

阿帕替尼單藥

12.ESO-Shanghai 11 、兩項臨床研究：二線及后續(xù)治療，阿帕替尼表現(xiàn)出與后線單藥化療相當(dāng)?shù)挠行砸约案鼉?yōu)的安全性

雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗+化療

13.RAINBOW研究、RAINBOW-Asia研究：二線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

雷莫蘆單抗單藥

14.REGARD研究：二線治療，雷莫蘆單抗單藥明顯延長生存時間

重組人血管內(nèi)皮抑素

重組人血管內(nèi)皮抑素+化療

15.兩項臨床研究：一線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

16.一項臨床研究：二線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

重組人血管內(nèi)皮抑素同步放化療

17.三項臨床研究：聯(lián)合組明顯延長生存時間

貝伐珠單抗

貝伐珠單抗+化療

18.ST03研究：結(jié)果失利

貝伐珠單抗聯(lián)合放化療

19.一項Ⅲ臨床研究：結(jié)果失利

侖伐替尼

侖伐替尼+化療+免疫治療

20.LEAP-014研究：一線治療，第一階段聯(lián)合組安全性良好，第二階段正在開展中

21.LEAP-015研究：一線治療，聯(lián)合組明顯延長生存時間

瑞戈非尼

瑞戈非尼單藥治療

22.NTEGRATE IIa研究： 瑞戈非尼單藥組延長生存時間

瑞戈非尼+化療

23.一項臨床研究：一線治療，結(jié)果失利

24.REPEAT研究：二線治療，聯(lián)合組延長生存時間

瑞戈非尼+免疫治療

25.一項臨床研究：一線治療，聯(lián)合組表現(xiàn)出較好的ORR

瑞戈非尼+免疫治療+化療

26.一項臨床研究：一線治療，聯(lián)合組表現(xiàn)出較好的ORR

安羅替尼

安羅替尼作為一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制 VEGFR1-3、FGFR1-4、c-Kit、血小板衍生生長因子受體等多種受體的功能。

安羅替尼+化療

1.1ALTER-E002研究[1]:一項Ⅱ期隨機對照臨床研究，共納入47例復(fù)發(fā)/晚期食管癌患者，數(shù)據(jù)顯示，安羅替尼紫杉醇+順鉑方案的ORR、mPFS和mOS數(shù)據(jù)均顯著優(yōu)于指南推薦的現(xiàn)有雙藥化療和化免聯(lián)合方案。

研究結(jié)果顯示，ORR為76.1%（95%CI：61.2%-87.4%），DCR為91.3%（95%CI: 79.2%-97.6%），mPFS和mOS分別為8.38個月（95%CI：6.59-10.17）和18.53個月（95%CI：13.11-23.95）。在安全性方面，任意級別TRAEs中發(fā)生率較高的為惡心（78.7%）、嘔吐（66%）、血紅蛋白減少（51.1%）、白細胞減少（40.4%）、吞咽困難（38.3%）和血小板減少（38.3%）等。

PFS

OS

研究結(jié)果表明，紫杉醇、順鉑和安羅替尼三藥聯(lián)合作為晚期ESCC的一線治療方案顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。 該方案在2023版CSCO《食管癌診療指南》中成功入選了一線治療推薦（Ⅲ級）。

安羅替尼+免疫治療

1.2 ALTER-E003研究[2]：一項單臂、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗，評估了安羅替尼聯(lián)合 TQB2450 （貝莫蘇拜單抗）一線治療晚期食管癌的療效和安全性。

入組46例晚期一線ESCC患者，研究結(jié)果顯示經(jīng)確認客觀緩解率（ORR）為56.5%；疾病控制率（DCR）達到91.3%，對比既往KEYNOTE-590研究等多項大型Ⅲ期研究中mPFS僅為5.7—7.3個月的數(shù)據(jù)，安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗方案實現(xiàn)了mPFS的巨大提升，mPFS達15.44個月。中位總生存期（OS）為20.57個月，展現(xiàn)了良好的生存獲益。

臨床療效1

臨床療效2

安全性方面：該方案的安全性優(yōu)勢明顯，≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為28.3%，明顯低于免疫聯(lián)合化療方案的49%-72%，大大提升患者依從性和生活質(zhì)量。

1.3ALTER-E-006[3]：一項多中心、回顧性真實世界臨床研究。評估了安羅替尼聯(lián)合免疫治療既往免疫經(jīng)治的晚期食管鱗癌患者的療效和安全性。

共納入110例患者。研究結(jié)果顯示，中位OS為11.1個月（95%CI：8.6-13.7），12個月OS率為47.6%，24個月OS率為30.8%。此外，中位PFS為5.6個月（95%CI：4.4-6.8）。110例患者中，ORR為19.1%（95%CI：12.2%-27.7%），DCR為69.1%（95%CI：59.6%-77.6%）。

安全性方面，安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的安全性可控可管理，常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為貧血（62.7%）、甲狀腺功能減退（25.5%）、低白蛋白血癥（21.8%）、淋巴細胞減少（20%）和白細胞減少（19.1%）等。安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在既往接受過免疫治療的晚期食管鱗癌患者中，顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的安全性。基于ALTER-E-006研究結(jié)果，安羅替尼聯(lián)合免疫方案榮獲 2023版《中國食管癌放療指南》和2024版《CSCO食管癌診療指南》雙重推薦，用于治療既往免疫經(jīng)治患者。

1.4ALTER-E005[4]：一項隨機、單臂、II期臨床研究，評估安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗術(shù)后輔助治療食管鱗癌的療效與安全性。納入30例經(jīng)組織學(xué)證實為T1-2N1-3M0或T3-4NanyM0 食管鱗癌（ESCC）患者，患者接受根治性（R0）切除術(shù)且術(shù)后6-12周內(nèi)影像學(xué)檢查無復(fù)發(fā)。截至2024年9月20日，中位隨訪時間為8.9個月。4例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位DFS尚未達到，6個月DFS率和1年DFS率分別為95.7%（95%CI：72.9%-99.4%）和84.0% (95%CI：57.7%-94.6%）。3級TEAEs發(fā)生率為30%，包括手足綜合征（10.0%）、高血壓（3.3%）、肝功能異常（3.3%）、免疫相關(guān)肝炎（3.3%）、肺炎（3.3%）、高血糖癥（3.3%）、淋巴細胞計數(shù)降低（3.3%）、急性膽囊炎（3.3%）、暈厥（3.3%），未發(fā)生4級及以上TEAE。

安羅替尼+化療+免疫治療

1.5 TQB2450-II-13[5]：一項單臂、多中心II期臨床研究，旨在評估貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、紫杉醇和順鉑一線治療不可切除局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性ESCC的療效和安全性，共入組50例患者。ITT人群的ORR為72.0%，DCR達到84.0%，mPFS為14.9個月，mOS未達到。從生存數(shù)據(jù)來看，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+化療方案獲得的mPFS超過目前化免聯(lián)合方案的最長7.3個月，為患者帶來了更優(yōu)的生存獲益。

PFS

OS

安全性方面，46例（92.0%）患者報告了治療相關(guān)不良事件（TRAEs），其中37例（74.0%）觀察到≥3級TRAEs。常見TRAEs為白細胞減少癥（31例，62%）。24例（48%）患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（irAEs），僅3例（6%）發(fā)生≥3級irAEs。同時維持治療也顯示出可控的安全性。整體安全性可控可管理。

1.6安羅替尼+派安普利單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期食管鱗癌[6]：一項單臂、開放標(biāo)簽II期臨床試驗，評估了安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗和白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期ESCC的療效和安全性。最佳總體緩解顯示，有1例CR(3.4%)，23例PR(79.3%)，2例SD(6.9%)和3例NE(10.3%)，初步ORR率為82.8%(95%CI：64.2%-94.2%)，DCR為89.7%(95%CI：72.6%-97.8%)，29例患者的主要中位PFS為10.84個月(95%CI：7.57-14.11)。

常見的TEAEs（＞20%）為貧血（62%）、白細胞減少（31%）、周圍神經(jīng)毒性（28%）和皮疹（21%）。常見的≥3級TEAEs為白細胞減少（7%）、皮疹（3%）、腹瀉（3%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（3%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（3%）、高血壓（3%）。

安羅替尼+放療+化療

1.7ALTER-E009[7]：一項多中心，II期回顧性研究，評估安羅替尼聯(lián)合放療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的療效和安全性。截至2024年12月5日，回顧性收集9家中心150例ESCC患者資料，其中隊列1（晚期組）38例，隊列2（局晚期組）112例。結(jié)果表明，在隊列1中，中位OS為24.0個月，中位PFS為9.2個月，ORR為50.0%，DCR為86.8%；在隊列2的OG組中，中位OS尚未成熟，中位PFS為20.1個月，ORR為44.6%，DCR為97.3%。

安全性方面，隊列1和隊列2觀察組任意級別治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）的發(fā)生率分別為71.1%和64.3%，3 級及以上TEAEs發(fā)生率分別為10.5%和10.7%，安全性可控。

安羅替尼單藥

1.8 ALTER1102研究[8]：一項雙盲、隨機對照Ⅱ期試驗，評估了安羅替尼相較于安慰劑二線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的療效和安全性，共計納入164例晚期ESCC患者，結(jié)果顯示安羅替尼二線及以上治療晚期食管鱗癌較安慰劑顯著延長PFS（3.02個月 vs 1.41個月），并提高DCR（64.22% vs 18.18%），安羅替尼組出現(xiàn)3例TRAE所致死亡，安全性可控。基于該研究，安羅替尼獲CSCO指南推薦，用于轉(zhuǎn)移性食管癌二線及以上治療（鱗癌，Ⅱ級推薦，2A類證據(jù)），成為治療食管癌唯一口服且單藥有效的藥物。

研究設(shè)計

PFS

阿帕替尼

阿帕替尼通過競爭細胞內(nèi)VEGF受體的腺苷三磷酸結(jié)合位點，從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，有效抑制腫瘤血管生成。

阿帕替尼+免疫治療

2.1CAP 02研究[9]：是一項多中心、Ⅱ期多隊列臨床研究，隊列一納入52例，隊列一結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療化療失敗的晚期食管癌患者，confirmed ORR達34.6%，mPFS為6.8個月，mOS達15.8個月，既往免疫單藥二線治療的最佳有效率僅有20%左右，mPFS大約2個月，本研究中雙艾方案已經(jīng)趕上了免疫聯(lián)合化療一線治療帶來的生存獲益。

研究設(shè)計↑

臨床療效→

安全性方面，3級以上的治療相關(guān)不良事件大約40%，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，安全性可控。此外，阿帕替尼的加入還使得卡瑞利珠單抗常見的不良反應(yīng)——反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥的發(fā)生率大大降低，由既往70%以上發(fā)生率降至5%以下。基于上述研究結(jié)果，該方案已寫入《2021 CSCO食管癌診療指南》復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移食管及食管胃交界部癌二線及以上治療，鱗癌，III級推薦。隊列2針對免疫經(jīng)治患者進行初步探索，納入40例患者，療效分析集中非確認ORR達到36.8%，全分析集中非確認ORR是28.6%，確認ORR是10.2%，MPFS和MOS分別為4.6個月和7.5個月，亞組分析顯示PD-L1陽性患者緩解率達到80%以上。本次隊列2結(jié)果的發(fā)表為免疫經(jīng)治人群的二線用藥提供了新的治療思路和選擇，改善了患者的預(yù)后。

2.2阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗新輔助治療：鄭州大學(xué)一附院開展的一項前瞻性、單臂、Ⅱ期臨床研究，納入CT2-4AN0-3M0期可切除的食管鱗癌患者，接受2個周期卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療，新輔助治療后4-6周內(nèi)行手術(shù)。結(jié)果顯示，共24例患者入組，21例患者完成新輔助治療，ORR為50%，DCR為95%，19例患者完成手術(shù)，R0切除率100%，3例患者達到PCR，8例患者達到MPR，13例患者達到TNM降期，中位隨訪為11.9個月，中位DFS尚未達到。在24名患者中，任何級別和≥3級AE發(fā)生率分別為87.5%和8.3%。

阿帕替尼+免疫+化療

2.3卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及化療一線治療研究[10]：一項開放標(biāo)簽、單臂、前瞻性II期臨床研究，評估卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑一線治療既往未接受系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性/不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者的療效及安全性。納入30例患者。研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗+脂質(zhì)體紫杉醇+奈達鉑+阿帕替尼的治療組ORR為80%，CR高達16.7%，中位PFS期為6.85個月，中位OS期為19.43個月，顯示出較好的療效。

研究設(shè)計

臨床療效

安全性方面，3-4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為90.0%。最常見的3-4級治療相關(guān)不良事件為中性粒細胞減少(83.3%)，白細胞減少(60.0%)，AST升高(26.7%)。3例(10.0%)患者發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，安全性可控。基于上述研究，該方案在2021版CSCO《食管癌診療指南》中成功入選晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌一線治療的3類證據(jù)III級推薦。

阿帕替尼單藥

2.4.1ESO-Shanghai 11[11]：一項評估阿帕替尼治療化療耐藥的食管鱗癌的Ⅱ期臨床試驗，招募了40名患者，每天連續(xù)服用阿帕替尼500mg。研究結(jié)果表明，阿帕替尼單藥（n=40）治療化療難治性 ESCC 患者的 ORR 和DCR分別為 7.5% 和 65%，中位 PFS 和 OS 分別 為 3.8 個月和 5.8個月，常見嚴(yán)重不良反應(yīng)為乏力、高血壓和掌底紅覺綜合征，2例死于支氣管肺大出血，2例發(fā)生食管瘺。提示不受控制的原發(fā)灶及具有血管侵襲特征的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用阿帕替尼治療。

2.4.2在一項單臂、開放標(biāo)簽的II期研究中[12]，評估了阿帕替尼二線或后線治療晚期食管鱗癌或食管胃交界處腺癌患者的療效和安全性，共納入30例患者，阿帕替尼組患者的ORR和DCR 分別為 7.7% 和 61.5%，中位 PFS和OS分別4.63 個月和 6.57個月，50% 的患者發(fā)生TRAE，但無患者發(fā)生≥4 級 TRAE。

2.4.3劉鶯教授團隊開展了評估阿帕替尼治療晚期食管鱗癌的回顧性研究，共納入26例經(jīng)過多線化療進展后接受阿帕替尼單藥治療的晚期食管鱗癌患者，用藥劑量為500 mg/d。研究結(jié)果顯示，阿帕替尼單藥治療ORR和DCR分別為12%和60% ， mPFS為3.2個月， OS為5.3個月。

常見的3-4級治療相關(guān)不良事件包括白細胞減少癥（7.7％）和貧血（7.7％）， 抗血管生成類藥物可能導(dǎo)致的嚴(yán)重穿孔、出血等副作用在該研究中發(fā)生率較低，沒有其他特殊不良反應(yīng) 。總體上看，該研究中阿帕替尼表現(xiàn)出與后線單藥化療相當(dāng)?shù)挠行砸约案鼉?yōu)的安全性，而其口服用藥的方式更增加治療便利性。

雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是針對VEGFR-2的全人源IgG1單克隆抗體，可阻斷VEGF-A、 VEGF-C、VEGF-D與 VEGFR-2的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管生成。

雷莫蘆單抗+化療

3.1.1 RAINBOW研究[13]：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，評估了雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌或胃食管交界部腺癌二線治療的療效和安全性。共納入665例患者。結(jié)果顯示，相比安慰劑組，雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇組患者mOS和mPFS顯著延長，分別為4.4個月 vs 2.9個月和9.6個月 vs 7.4個月，雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇組患者ORR為28%，DCR為80%。治療期間不良反應(yīng)包括疲乏(57% vs 44%), 中性粒細胞減少癥(54% vs 31%), 腹瀉(32% vs 23%)和鼻衄(31% vs 7%)，不良事件可控。

研究設(shè)計

臨床療效

3.1.2 RAINBOW-Asia[14]：是一項為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期橋接臨床研究，旨在評估雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇對晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的亞洲（尤其是中國）患者的療效和安全性，共納入440例患者。結(jié)果顯示，相比安慰劑組，雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇組患者mOS(8.71個月vs7.92個月)和mPFS(4.14個月vs3.15個月)顯著延長。雷莫蘆單抗加紫杉醇組常見3級及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)有中性粒細胞計數(shù)下降(54% vs 39%)、白細胞計數(shù)下降(43% vs 29%)、貧血(16% vs 17%)、高血壓(7% vs 6%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(6% vs [<1%])。

研究設(shè)計

臨床療效

雷莫蘆單抗單藥

3.2REGARD研究[15]：是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，評估了雷莫蘆單抗單藥治療對比安用于既往接受過一線化療的晚期胃癌或胃食管交界部腺癌患者的療效和安全性。

共納入355例患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗單藥治療可顯著延長患者mOS(5.2月vs 3.8月)和mPFS(2.1個月vs1.3個月)。不良事件包括3-4級，中性粒細胞減少、白細胞減少、3級高血壓、腹痛和疲勞，安全性可控。

OS

PFS

重組人血管內(nèi)皮抑素

重組人血管內(nèi)皮抑素通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體的表達從而抑制腫瘤血管生成，并通過抑制 VEGF-C 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少腫瘤淋巴管生成。

重組人血管內(nèi)皮抑素+化療

4.1一項前瞻性、單臂、II期臨床研究[16]：探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合奧沙利鉑同步放療一線治療不可手術(shù)食管鱗癌的療效及安全性。在入組的37例受試者中，10例達到完全緩解，21例達到部分緩解，5例疾病穩(wěn)定，1例疾病進展，ORR為83.8%。mPFS和mOS分別為11.5個月和18.5個月。最常見的3/4級不良反應(yīng)為食管炎和白細胞減少，24例受試者治療后的吞咽困難得到顯著改善。

4.1.2我國中山大學(xué)腫瘤防治中心王志強等的一項Ⅱ期研究[17]：探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇和奈達鉑一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期食管鱗癌的療效及安全性，納入53例患者。在50例可評估療效患者中，未觀察到CR，21例患者的最佳療效為PR，14例為疾病穩(wěn)定。ORR為42％，DCR為70％。中位PFS和OS分別為5.1個月和13.2個月。最常見AE包括貧血（49.1％）、中性粒細胞減少（34％）、疲勞（28.3％）和厭食癥（26.4％）。最常見3/4級AE是中性粒細胞減少（17％），整體安全性可控。

PFS、OS

4.2一項單臂、Ⅱ期臨床研究[18]：探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合伊立替康和順鉑作為晚期食管鱗癌患者二線治療的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在47例可評估療效的受試者中，13例獲得部分緩解，18例病情穩(wěn)定，ORR為27.7％，疾病控制率為66.0％。中位PFS和中位OS分別為3.8個月和12.3個月。研究中觀察到的最常見的不良事件是貧血、中性粒細胞減少、腹脹、疲勞、厭食癥。

重組人血管內(nèi)皮抑素同步放化療

4.3.1陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(大坪醫(yī)院)仲召陽教授團隊開展了一項恩度聯(lián)合同步放化療治療不可手術(shù)且無遠處轉(zhuǎn)移食管癌的臨床研究[19]。該研究為回顧性研究，試驗組18例接受恩度聯(lián)合同步放化療（5-Fu+順鉑+放療），對照組20例僅接受同步放化療。試驗組的完全緩解（CR）率（44.4% vs.30%），1年生存（OS）率（72% vs. 50%）和3年OS率（32% vs.20%）均優(yōu)于對照組。兩組中位OS分別為18.2個月和11.6個月（P=0.044）。同時，研究中觀察到的不良反應(yīng)主要由同步放化療引起。

OS

4.3.2四川省腫瘤醫(yī)院李濤教授團隊開展了一項恩度聯(lián)合根治性同步放化療對比同步放化療治療局部晚期食管癌的隨機、對照臨床研究[20]。研究納入63例受試者，試驗組（32例）接受恩度聯(lián)合同步放化療（多西他賽+順鉑+放療），對照組（31例）僅接受同步放化療。試驗組的客觀緩解率（ORR）（62.3% vs. 55.1%），1年OS率（78.1% vs. 67.7%），2年OS率（56.2% vs. 45.1%）均優(yōu)于對照組。兩組的中位無進展生存期（PFS）分別為16.5個月和9.3個月（P <0.05）。結(jié)果表明與同步放化療相比，恩度聯(lián)合同步放化療可以進一步提高近期和遠期的治療效果。

4.3.3杭州市腫瘤醫(yī)院放療科吳式琇教授團隊開展的一項恩度聯(lián)合奧沙利鉑同步放療治療不可手術(shù)切除的食管鱗癌的II期臨床研究[21]。該研究是一項前瞻性、單臂臨床研究，主要研究終點是ORR。共入組37例不可手術(shù)食管鱗癌受試者，接受恩度聯(lián)合奧沙利鉑同步放療（60 Gy，2Gy/次），10例CR，21例部分緩解（PR），5例疾病穩(wěn)定（SD），1例疾病進展（PD），ORR為83.8%，中位OS和PFS分別為18.5個月（95% CI: 10.6-26.4）和11.5個月（95% CI: 7.6-15.4）。2年OS率為39.6%，2年P(guān)FS率為20.2%，安全性可控。

基于上述研究結(jié)果，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療的一線治療、重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療的一線和二線治療均是晚期食管鱗癌有效且耐受性良好的治療方式，因此重組人血管內(nèi)皮抑制素被納入《中國食管癌放射治療指南（2022年版）》，這給臨床醫(yī)生提供了有據(jù)可依的新選擇。

貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種人源化重組單克隆抗體，其作用機制是通過結(jié)合VEGF-A阻止VEGF 受體的活化，以干擾腫瘤血管生成并抑制腫瘤細胞增殖，此外貝伐珠單抗還具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，可增強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊。

貝伐珠單抗+化療

5.1ST03研究[22]：一項隨機、Ⅲ期臨床研究，評估了在圍手術(shù)期化療中增加貝伐珠單抗治療下段EAC患者的有效性和安全性，入組1063 例食管胃結(jié)合部腺癌，表柔比星、順鉑及卡培他濱加或不加貝伐珠單抗進行圍術(shù)期化療，盡管兩組間不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度相似，但貝伐珠單抗加化療組與單純化療組的PFS期以及3年OS率（50.3% 48.1%）差異也不明顯。目前不建議將貝伐珠單抗用于圍手術(shù)期或常規(guī)治療EAC，因為其并未提高治療效果或延長生存期，同時可能增加TRAE的發(fā)生。

貝伐珠單抗聯(lián)合放化療

5.2一項II期臨床研究將貝伐珠單抗加入新輔助放化療中，33 例入組食管癌患者中位隨訪 68 個月，手術(shù)患者的 pCR 率為 19%，中位 PFS 期為 15.1 個月，中位 OS 期為30.5 個月，2 年和 5 年 OS 率分別為 64% 和 41%，不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥也沒有顯著增加。盡管上述小樣本研究結(jié)果令人鼓舞，但 III 期隨機分組研究結(jié)果卻并不理想。

侖伐替尼

侖伐替尼是多激酶抑制劑，靶向VEGFR1-3、FGFR1-4等，抑制血管生成和腫瘤微環(huán)境重塑，與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用可增強T細胞浸潤和抗腫瘤活性。

侖伐替尼+化療+免疫治療

6.1 LEAP-014研究：一項隨機、兩階段、開放標(biāo)簽III期臨床研究，評估侖伐替尼+帕博利珠單抗+化療治療初治晚期食管鱗癌的療效和安全性。第一階段納入6例患者，第二階段則納入850例患者。第一階段結(jié)果顯示侖伐替尼+帕博利珠單抗+化療治療晚期食管鱗癌是安全和可耐受的，后續(xù)將開展第二階段研究評估侖伐替尼+帕博利珠單抗+化療的有效性和安全性。

研究設(shè)計

6.2 LEAP-015研究 ：一項隨機、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和化療作為晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌一線治療的效果，共納入880例患者。研究結(jié)果顯示，在中期分析時，對于PD-L1 CPS≥1的患者，與單純化療組相比，帕博利珠單抗+侖伐替尼+化療組PFS顯著延長（7.3 個月vs 6.9個月），在所有患者中也觀察到類似趨勢，24個月PFS為21% vs. 8%。在PD-L1 CPS≥1的患者中，兩組的客觀緩解率（ORR）分別為59.5% vs. 45.4%，在所有患者中則為58.0% vs. 43.9%。最終分析顯示，在PD-L1 CPS≥1的患者中，OS改善未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性，24個月OS為31% vs. 23%。藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率在帕博利珠單抗+侖伐替尼+化療組與單純化療組分別為98% vs. 92%，≥3級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為65% vs. 49%。最常見為中性粒細胞減少、高血壓、貧血和腹瀉。

PFS

OS

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一種多靶點、細胞內(nèi)激酶的抗血管生成小分子TKI，通過作用于腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞和外周細胞的多個激酶，抑制腫瘤增殖、抗血管生成、改善腫瘤微環(huán)境。

瑞戈非尼單藥治療

7.1 NTEGRATE IIa研究[23]：一項隨機、雙盲、Ⅲ期研究，評估了瑞戈非尼+最佳支持治療在難治性晚期胃食管癌患者中的療效。納入來自5個國家的251例患者，瑞戈非尼組169例，安慰劑組82例。結(jié)果顯示，在整個研究人群中，瑞戈非尼延長中位OS（4.5個月vs 4.0個月）,提高12個月OS率（19%vs6%），延長中位PFS（1.8個月vs.1.6個月），安全性可控。

瑞戈非尼+化療

7.2一項II期臨床研究[24]：評估瑞戈非尼能否增強轉(zhuǎn)移性食管胃癌一線化療的療效。結(jié)果表明：6個月PFS為53%，6個月OS率為83%，客觀緩解率為54%，疾病控制率為77%，耐受性良好，但與歷史對照相比并沒有改善6個月的PFS。這項研究表明瑞戈非尼聯(lián)合FOLFOX的安全性較好，未來將免疫療法與瑞戈非尼和化療聯(lián)合或許是可行的治療方案。

7.3REPEAT研究[25]：是一項前瞻性、多中心、Ib/II 期劑量遞增研究，評估瑞戈非尼聯(lián)合紫杉醇用于晚期食管胃癌（EGC）患者二線或以上治療的最大耐受劑量和安全性。研究結(jié)果確定瑞戈非尼最大耐受劑量為120 mg/天。中位隨訪7.6個月后，中位PFS和 OS分別為 4.2個月和 7.8 個月。這一聯(lián)合方案證明瑞戈非尼用于食管胃癌二線或以上治療初步的療效結(jié)果顯示了一定的治療前景，且耐受性良好。

瑞戈非尼+免疫治療

7.4瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗一線治療[26]：一項II期多中心研究，評估瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗的安全性和有效性。研究納入30例患者接受瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗應(yīng)用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）患者。結(jié)果顯示，患者的ORR為43%，完全緩解（CR）率為10%，部分緩解（PR）率為33%。對于6例腫瘤比例評分（TPS）≥1%的PD-L1陽性患者，ORR為83%；對于11例TPS＜1%的PD-L1陰性患者，ORR為36%。無論患者PD-L1表達情況如何，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗均表現(xiàn)出較好的療效，且無4/5級治療相關(guān)不良事件，安全性可控。

瑞戈非尼+免疫治療+化療

7.5瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗+化療研究[27]：一項II期研究,評估瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗+化療（FOLFOX）應(yīng)用于EGC患者一線治療的療效和安全性。該研究納入了35例HER2陰性、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性EGC患者。所有患者均接受瑞戈非尼80 mg，qd聯(lián)合納武利尤單抗240 mg，q2w以及FOLFOX的治療。結(jié)果顯示，患者6個月PFS率為72%，患者ORR為62%，且無論患者PD-L1的狀態(tài)如何，該聯(lián)合策略均表現(xiàn)出較優(yōu)的ORR，安全性可控。

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