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PIK3CA突變可能與高淋巴結負荷和晚期腫瘤分期顯著相關。

乳腺癌全球年發病超200萬例，是女性癌癥死亡重要原因。在所有乳腺癌亞型中，激素受體陽性/人表皮生長因子受體陰性（HR+/HER2?）乳腺癌占比較高，PI3K通路是最常改變的致癌通路之一，與內分泌治療耐藥相關。該通路的催化亞基由PIK3CA基因編碼，其突變在HR+/HER2-乳腺癌中發生率約40%，是重要治療靶點之一。精準醫學臨床試驗依賴生物標志物篩選患者，因此，了解PIK3CA突變在真實世界人群中的發生率差異對優化試驗設計和助力精準診療目標至關重要。

針對以上背景，此前發表 在

Cancer Research,Statistics and Treatment

圖1 研究標題

研究設計與方法

■研究人群及流程

研究納入2021年10月至2023年9月期間經活檢確診的新發乳腺上皮性腫瘤患者。在確定的273名患者中，僅220名具有可用突變分析數據的患者納入最終分析。其余53名患者被排除，原因包括腫瘤組織不足（n=30）、失訪或未同意進行突變分析（n=23）。

圖2 患者入組流程圖

■研究目的

研究主要終點是評估乳腺癌患者中PIK3CA突變的發生率及分布情況，次要終點包括探討PIK3CA突變與臨床病理因素（如腫瘤分級、疾病分期、激素受體狀態、HER2狀態、分子亞型和轉移模式）之間的關系。此外，研究還旨在探索特定的突變模式是否與更具侵襲性的疾病特征相關，或對靶向治療策略具有潛在意義。

■研究方法

獲得知情同意后，基于患者病歷中的免疫組化（IHC）和組織形態學報告，對經活檢確診的上皮性腫瘤患者可用的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）乳腺活檢樣本進行PIK3CA突變檢測。由兩位資深病理學家獨立根據Scarff-Bloom-Richardson分級系統評估腫瘤組織病理學、腫瘤分級及其他組織學發現。對于HER2、孕激素受體（PR）和雌激素受體（ER）狀態進行IHC分析，結果判讀遵循美國病理學家協會/美國臨床腫瘤學會（CAP/ASCO）評分標準。若組織不足以進行突變分析，則使用次選可用組織（如手術標本）送檢。對于腫瘤組織不足或無法獲取的患者，進行液體活檢。在某些轉移性病例中，若組織檢測PIK3CA為陰性，也進行液體活檢。

■統計學方法

由于本研究為觀察性研究，未進行正式的樣本量計算。采用描述性統計方法分析腫瘤及患者特征。使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分析特定突變與臨床病理特征之間的關系。所有P值均為雙側檢驗，統計學顯著性設定為P<0.05。

研究關鍵結果

■患者基線特征

共220例患者具備PIK3CA突變檢測結果。所有患者的臨床、組織形態學、免疫組化特征及PIK3CA突變狀態詳見表1。

表1 臨床病理數據及其與PIK3CA突變的相關性

在220例患者中，90例（40.9%）檢出PIK3CA突變，130例（59.1%）為陰性。所有突變陽性病例均進一步分析了其與年齡、性別、分期等特征的關系。近半數突變患者（42/90例，46.7%）年齡≤50歲，而>50歲組占約三分之一（48/130例，36.9%）。在220例患者中，100例（45.4%）為左側乳腺癌，118例（53.6%）為右側乳腺癌，2例（0.9%）為雙側乳腺癌。左側腫瘤中46例（46.0%）存在突變，右側腫瘤中44例（37.3%）存在突變。然而，左右側腫瘤間的突變發生率差異無統計學意義（P=0.211）。突變發生率與乳腺影像報告和數據系統（BIRADS）評分或腫瘤組織學類型無顯著關聯。

高級別腫瘤的突變發生率（54.3%）顯著高于中級別（34.6%）和低級別腫瘤（0%），結果如圖3所示。此外，突變與淋巴血管侵犯或神經周圍侵犯無顯著相關性。T1期腫瘤未檢測到突變，突變在T2-T4期腫瘤中均勻分布，與T1期相比差異具有統計學意義。

圖3 PIK3CA突變在不同腫瘤級別中的分布

與較低N分期相比，N3期腫瘤突變富集（63.2%）（P=0.033），結果如圖4所示。

圖4 PIK3CA突變在不同N分期腫瘤中的分布

PIK3CA突變在HER2陽性腫瘤中更常見（51.3%，P=0.023），如圖5所示。

圖5 PIK3CA突變在不同HER2狀態腫瘤中的分布

在轉移性疾病中，伴非骨轉移灶的腫瘤中突變更常見（53.3%）。在臨床I-IV期中，IV期腫瘤比低分期腫瘤更易出現突變。雌激素和孕激素受體狀態與突變無顯著關聯。此外，突變與任何水平的Ki-67表達或任何分子亞型均未發現顯著關聯。

■PIK3CA突變類型譜

PIK3CA突變最常見于外顯子9（43.3%）。單個突變中，外顯子20的H1047R突變最為普遍，占30%。此外，8.9%（n=8）的腫瘤存在雙突變。

圖6 PIK3CA突變位點分布

表2 PIK3CA突變譜及分布

總結與討論

研究結果顯示，在納入患者人群中PIK3CA突變發生率高達40.9%。突變主要集中在外顯子9和20（95.5%），最常見類型為H1047R、E545K、H1047L和E542K。TNBC的突變率最低（16%），顯著低于HR+/HER2-（42%）和HER2陽性亞型（31%）。約10%的突變腫瘤存在雙重突變。值得注意的是，研究發現PIK3CA突變與高淋巴結負荷和晚期腫瘤分期顯著相關，提示其可能與疾病侵襲性相關。與此同時，ctDNA結果與組織檢測結果完全一致，一定程度上證實了支持其作為無創檢測替代方案的潛力。總而言之，這些發現強調了在晚期乳腺癌中進行PIK3CA突變檢測以指導靶向治療的重要性。

參考文獻：

[1]Darling HS, et al. Prevalence and spectrum of PIK3 mutations in breast cancer and their correlation with clinicopathological features: A cross-sectional observational study from South India. Cancer Research, Statistics and Treatment 8(1):p 39-47, Jan–Mar 2025.

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審批編號：CN-162611，有效期2025-12-30

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