近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院童超教授團(tuán)隊(duì)在心血管領(lǐng)域期刊《循環(huán)研究》（Circulation Research）發(fā)表研究論文，首次揭示胎盤(pán)外泌體攜帶的中性內(nèi)肽酶（NEP）通過(guò)破壞血管舒張信號(hào)通路引發(fā)子癇前期高血壓的核心機(jī)制。該論文被選為雜志當(dāng)期首篇重點(diǎn)文章并獲封面推薦。該研究為防治子癇提供了全新理論依據(jù)與臨床干預(yù)方向。

胎盤(pán)外泌體成疾病“分子信使”

子癇前期是妊娠中晚期特有的嚴(yán)重并發(fā)癥，以新發(fā)高血壓、蛋白尿及多器官功能障礙為特征，每年導(dǎo)致全球約7萬(wàn)名孕產(chǎn)婦死亡。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，胎盤(pán)缺血釋放的“致病因子”是觸發(fā)子癇前期癥狀的關(guān)鍵，但該因子的具體成分及作用機(jī)制長(zhǎng)期成謎。

童超教授團(tuán)隊(duì)的研究首次精準(zhǔn)定位了這一“元兇”——胎盤(pán)外泌體（PL-EVs）及其攜帶的過(guò)量中性內(nèi)肽酶，并闡明了從胎盤(pán)異常到母體血管病變的完整致病鏈條。

外泌體是由細(xì)胞內(nèi)多泡核內(nèi)體與質(zhì)膜融合后，或直接通過(guò)細(xì)胞膜釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中的膜性小囊泡，在細(xì)胞的信號(hào)傳遞中起重要作用。研究人員從子癇前期患者胎盤(pán)中分離出胎盤(pán)外泌體，將其注射到孕鼠體內(nèi)，精準(zhǔn)模擬出了人類子癇前期的核心特征：孕鼠從妊娠第11.5天起出現(xiàn)進(jìn)行性血壓升高、尿蛋白增加、腎臟損傷，胎鼠生長(zhǎng)受限且活胎數(shù)減少。值得注意的是，相同劑量的胎盤(pán)外泌體在非孕鼠中未誘發(fā)任何異常，提示胎盤(pán)微環(huán)境對(duì)疾病發(fā)生的特異性作用。

通過(guò)示蹤技術(shù)，研究人員觀察到胎盤(pán)外泌體主要定位于胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞，并首次捕捉到母體子宮動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞吞噬外泌體的動(dòng)態(tài)過(guò)程。當(dāng)用肝素阻斷外泌體內(nèi)化后，孕鼠子癇前期樣癥狀顯著緩解，證實(shí)外泌體的血管內(nèi)皮靶向性是致病關(guān)鍵。

深入研究“揭秘”致病分子機(jī)制

蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，胎盤(pán)外泌體中的中性內(nèi)肽酶含量較正常外泌體顯著升高，其來(lái)源為胎盤(pán)中高表達(dá)中性內(nèi)肽酶的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞。在胎盤(pán)特異性過(guò)表達(dá)中性內(nèi)肽酶的小鼠模型中，妊娠晚期出現(xiàn)子宮動(dòng)脈血流阻力升高、血壓升高等典型病理改變，其胎盤(pán)和血液外泌體均呈現(xiàn)中性內(nèi)肽酶過(guò)載，證明滋養(yǎng)層細(xì)胞主動(dòng)“裝載”中性內(nèi)肽酶入外泌體并釋放入母體循環(huán)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，中性內(nèi)肽酶對(duì)血管活性肽C型利鈉肽（CNP）的降解能力遠(yuǎn)超其他肽類。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞中性內(nèi)肽酶水平上調(diào)時(shí)，局部C型利鈉肽含量下降，進(jìn)而阻斷C型利鈉肽與平滑肌細(xì)胞受體NPR-B的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致血管舒張功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)首次在分子層面證實(shí)，胎盤(pán)外泌體中的過(guò)量中性內(nèi)肽酶通過(guò)破壞CNP—NPR-B信號(hào)軸，最終引發(fā)高血壓。

開(kāi)啟子癇前期精準(zhǔn)防治新路徑

《循環(huán)研究》雜志同期配發(fā)美國(guó)亞利桑那大學(xué)Yali Yin教授的專家述評(píng)，稱該研究“首次完整揭示胎盤(pán)外泌體—內(nèi)皮NEP—CNP信號(hào)致病鏈條”，不僅為認(rèn)識(shí)子癇前期血管功能障礙提供了全新分子視角，還指明了三大臨床干預(yù)方向——靶向NEP活性、阻斷外泌體內(nèi)化、補(bǔ)充CNP類似物。此外，母血胎盤(pán)外泌體NEP水平有望成為預(yù)警疾病的生物標(biāo)志物。專家在述評(píng)中強(qiáng)調(diào)，該研究標(biāo)志著從“現(xiàn)象描述”向“機(jī)制解析”的關(guān)鍵跨越，為開(kāi)發(fā)針對(duì)病因的精準(zhǔn)防治策略帶來(lái)曙光。

童超教授團(tuán)隊(duì)的研究成果不僅填補(bǔ)了子癇前期致病機(jī)制的理論空白，還通過(guò)基礎(chǔ)研究與臨床問(wèn)題的緊密結(jié)合，為這一妊娠危重癥的臨床干預(yù)提供了科學(xué)路徑。目前，童超教授團(tuán)隊(duì)正基于研究發(fā)現(xiàn)開(kāi)展相關(guān)藥物靶點(diǎn)篩選與臨床轉(zhuǎn)化研究。

文：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 臧娜 袁曉

編輯：王建影 楊真宇

校對(duì)：馬楊

審核：管仲瑤 徐秉楠