重點(diǎn)凝練

高血壓合并糖尿病并不是一道“加法題”，而是一道“乘法題”。

高血壓合并糖尿病患者的治療，選擇具有心血管以及腎臟保護(hù)作用的降壓藥物十分重要，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等。

高血壓及糖尿病是發(fā)生心血管疾病（CVD）的2個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)患者同時(shí)存在糖尿病合并高血壓，他們發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比僅有糖尿病或僅有高血壓的患者成倍增加，需要引起我們更多的重視及積極的干預(yù)。

糖尿病患者容易出現(xiàn)高血壓

流行病學(xué)調(diào)查研究表明，患有胰島素抵抗與糖尿病的患者不僅會(huì)出現(xiàn)以肥胖為代表的代謝異常，也更易出現(xiàn)高血壓、動(dòng)脈硬化。在2型糖尿病的隊(duì)列研究及隨機(jī)對(duì)照研究中，我們不難發(fā)現(xiàn)，其中約70%左右患者合并存在高血壓；然而，在高血壓的臨床研究中，合并存在2型糖尿病的比例約為30%~50%。在李勇教授牽頭的中國(guó)多中心橫斷面研究UPPDATE的數(shù)據(jù)分析中，在高血壓患者中，合并糖尿病的比例大約為20.38%。由此，我們推測(cè)在2型糖尿病中，以胰島素抵抗為代表的一系列病理生理變化會(huì)對(duì)高血壓發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，也有專(zhuān)家提出糖尿病性高血壓這一定義。

因此，本論述將主要從糖尿病性高血壓的可能機(jī)制及糖尿病合并高血壓的推薦治療手段這兩個(gè)方面入手，對(duì)高血壓與糖尿病的cross-talk進(jìn)行闡述。我們主要關(guān)注2型糖尿病。

糖尿病性高血壓的可能機(jī)制

Framingham Offspring研究曾在1933例基線(xiàn)無(wú)高血壓的患者中，觀察胰島素抵抗與高血壓發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，在4年隨訪期間，即使調(diào)整了體重指數(shù)（BMI）增加這一混雜效應(yīng)，胰島素抵抗與高血壓發(fā)生、發(fā)展也呈顯著正相關(guān)。4701例參與者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量受損和2型糖尿病人群發(fā)生動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于血糖正常者，而胰島素抵抗通過(guò)增加動(dòng)脈僵硬度，進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓及CVD發(fā)生。由此可見(jiàn)，以胰島素抵抗為核心的病理生理改變是糖尿病性高血壓的主要發(fā)生機(jī)制。

▲胰島素抵抗或?yàn)樘悄虿⌒愿哐獕旱闹饕±砩頇C(jī)制

①

RAAS過(guò)度激活

體內(nèi)和體外的觀察研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗會(huì)誘導(dǎo)RAAS過(guò)度激活，使得血管阻力及動(dòng)脈壓力增加；RAAS過(guò)度激活也可以通過(guò)損傷胰島素信號(hào)通路影響血壓。血管緊張素Ⅱ及醛固酮水平的上調(diào)會(huì)增加絲氨酸磷酸化水平，使得P13K通路活性下降，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成與激活能力降低，抑制一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張作用。此外，激活的RAAS通過(guò)上調(diào)SGK-1通路，增加血管內(nèi)皮鈉離子通道（EnNaC）的活性，促進(jìn)動(dòng)脈硬化與高血壓發(fā)生、發(fā)展。在臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)在糖尿病人群中使用AT-1受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以降低糖尿病患者高血壓的發(fā)病率。

▲RAAS激活可通過(guò)多途徑影響動(dòng)脈硬化及血壓

②

線(xiàn)粒體功能異常與過(guò)度的氧化應(yīng)激

線(xiàn)粒體生物合成障礙、自噬能力降低、線(xiàn)粒體產(chǎn)能下降等線(xiàn)粒體功能異常是2型糖尿病的主要病理生理改變之一，其所導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能異常是高血壓發(fā)生、發(fā)展的主要原因。此外，NADPH氧化酶激活也是過(guò)量氧化應(yīng)激產(chǎn)物（ROS）產(chǎn)生的重要來(lái)源，胰島素抵抗可誘導(dǎo)血管內(nèi)NADPH氧化酶激活，后者導(dǎo)致過(guò)量ROS生成，促使內(nèi)皮衍生-舒張因子和內(nèi)皮衍生-收縮因子失衡，使得血管張力增加，過(guò)量的ROS也會(huì)通過(guò)減少NO產(chǎn)生，促進(jìn)動(dòng)脈硬化和高血壓發(fā)生、發(fā)展。因此，線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應(yīng)激是胰島素抵抗和糖尿病狀態(tài)下高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。

糖尿病合并高血壓的推薦治療手段

如前所述，高血壓與糖尿病是CVD的重要病因，選擇具有心血管以及腎臟保護(hù)作用的降壓藥物十分重要。

• 目前，各臨床指南一致推薦，應(yīng)當(dāng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑作為糖尿病患者合并高血壓的一線(xiàn)用藥。

• 對(duì)于糖尿病合并存在難治性高血壓患者，建議加用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（螺內(nèi)酯、非奈利酮、依普利酮），此類(lèi)藥物被證實(shí)可以顯著降低合并存在腎功能不全的2型糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)及腎功能進(jìn)一步惡化風(fēng)險(xiǎn)。

• GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP1-RA）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）可以顯著降低2型糖尿病患者的心腎事件風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，這兩類(lèi)藥物具有降低2型糖尿病患者血壓的作用。GLP-1RA的降壓作用猜測(cè)與其減重作用相關(guān)，SGLT2i的降壓作用可能與排鈉、排糖、生酮等作用相關(guān)，作為口服藥物，SGLT2i在降壓領(lǐng)域的研究比較全面。

關(guān)于SGLT2i的薈萃分析

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病合并高血壓和高血壓前期的患者中，SGLT2i具有顯著的降壓療效。這項(xiàng)薈萃分析納入了2450例患者，與使用安慰劑相比，使用SGLT2i者其收縮壓及舒張壓（診室血壓）降幅分別為5.04 mmHg（95%CI：-3.79~-6.30，P＜0.01）和1.67 mmHg（95%CI：-2.45~-0.89，P＜0.01），其中恩格列凈的降壓幅度最大，并且其降壓效果隨著藥物劑量的增加而增加。

此項(xiàng)薈萃分析還對(duì)SGLT2i對(duì)血壓變異度的影響做了相關(guān)研究。研究人員分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2i降低平均日間收縮壓的幅度（-4.57 mmHg，95%CI：-3.71~-5.43，P＜0.01）大于降低平均夜間收縮壓的幅度（-2.8 mmHg，95%CI：-1.84~-3.76，P＜0.01）。此外，在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈5 mg qd治療14天，可以將血壓從非杓型轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕海捎跇颖救笔В治霾±^少，尚不能形成可靠結(jié)論。

關(guān)于恩格列凈的RCT

為了研究恩格列凈在合并高血壓的2型糖尿病患者中的降壓效果，Hans團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)了恩格列凈在此人群中的顯著降壓效果。

研究納入825例患者，隨機(jī)給予安慰劑、恩格列凈10 mg及恩格列凈25 mg，通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)觀察恩格列凈的降壓效果。在隨訪的12周末，與安慰劑相比，10 mg恩格列凈組的平均收縮壓降幅為-3.34 mmHg，（95%CI：-4.78~-2.09mmHg，P＜0.001），25 mg恩格列凈組的平均收縮壓降幅為-4.16 mmHg（95%CI：-5.5~-2.83mmHg，P＜0.001)。

▲恩格列凈在研究中的降壓幅度，恩格列凈10 mg及25 mg 可以顯著降低平均收縮壓及舒張壓

小結(jié)

由此，我們不難發(fā)現(xiàn)，高血壓合并糖尿病并不是一道“加法題”，而是一道“乘法題”。在我們理解了兩者合并帶來(lái)了更多的心腎風(fēng)險(xiǎn)，以及糖尿病性高血壓以“胰島素抵抗為中心”可能機(jī)制后，在高血壓合并糖尿病患者中，我們應(yīng)當(dāng)采用臨床證據(jù)更加充分的藥物——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、SGLT2i、GLP1-RA，來(lái)管理這部分患者，以期獲得更好的心腎保護(hù)作用。

作者簡(jiǎn)介

包麗雯

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士

中國(guó)醫(yī)學(xué)救援隊(duì)隊(duì)員

華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)上海市住院醫(yī)生規(guī)范化培訓(xùn)基地秘書(shū)

中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事，長(zhǎng)三角心血管急重癥聯(lián)盟委員，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)基層慢病管理委員會(huì)委員

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