7月7日，上海科技大學免疫化學研究所張賀橋副研究員和諾貝爾獎得主羅杰·科恩伯格（Roger Kornberg）教授為共同通訊作者在全球生醫頂刊《Cell》發表了題為：Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition的研究論文。上海科技大學免疫化學研究所2024級博士研究生王逸儒和高級工程師趙莉霞為論文共同第一作者。上海科技大學是論文第一完成單位。

該研究首次揭示了非核苷類抑制劑有效抑制麻疹病毒和尼帕病毒RNA聚合酶復合物活性的分子機制，為應對這兩種全球性傳染病的抗病毒藥物研發提供了關鍵科學基礎。

高傳染性病毒威脅全球健康

麻疹病毒傳染性極強，平均一名患者可傳染12-18人，遠高于新冠病毒奧密克戎變異株（8-10人）和已滅絕的天花病毒（5-7人）。近年來，全球麻疹病例居高不下：2022至2023年，每年感染人數超千萬，共造成超24萬人死亡，多數為5歲以下兒童。盡管已有疫苗，但研究表明約5%的兩劑疫苗接種者無法產生有效抗體，麻疹病毒依然是全球健康的重要威脅。

尼帕病毒是高致病性病原微生物，可通過動物或人際傳播，感染后可引發腦炎、肺炎等重癥，致死率達70%。目前，尼帕病毒無上市疫苗或治療藥物，防治形勢嚴峻。這兩種病毒同屬非節段負鏈RNA病毒家族，它們復制和轉錄活動的關鍵酶—RNA聚合酶，是抗病毒藥物的理想靶點。現有非核苷類抑制劑（如ERDRP-0519和AS-136A）能抑制麻疹病毒聚合酶活性，但其作用機制尚不清楚。

抑制劑“鎖住”聚合酶關鍵開關

上科大科研團隊利用單顆粒冷凍電鏡重構技術，解析了麻疹病毒RNA聚合酶復合物結構（圖1A-C）。結果顯示，非核苷類抑制劑ERDRP-0519和AS-136A均結合在RNA聚合酶上一個名為“GDN環”的核心功能區域附近（圖1A-C）。這一結合引發GDN環構象發生改變——從“激活態”轉為“休眠態”（圖1D），從而抑制病毒RNA合成、阻斷病毒復制。

圖1. 非核苷類抑制劑抑制麻疹病毒及尼帕病毒聚合酶的分子機制。(A) 麻疹病毒L-P復合物冷凍電鏡重構圖；(B) ERDRP-0519結合麻疹病毒L-P復合物的分子細節；(C) AS-136A結合麻疹病毒L-P復合物的分子細節；(D) 非核苷類抑制劑誘導麻疹病毒聚合酶發生構象變化；(E) ERDRP-0519結合尼帕病毒L-P復合物分子細節

“病毒RNA聚合酶就像一臺精密機器，非核苷類抑制劑可通過‘別構抑制’的作用機制讓它卡殼。”免疫化學研究所副研究員張賀橋解釋說，“這類似于鎖住齒輪，阻止整個系統運轉。”研究還發現，這種機制同樣適用于尼帕病毒。團隊通過實驗證實，尼帕病毒聚合酶“GDN環”附近的口袋區域同樣能夠被ERDRP-0519結合（圖1E），導致相似的構象變化。這一發現首次揭示兩種病毒聚合酶可被同一非核苷類抑制劑結合并抑制，為抗病毒藥物研發拓寬了思路。

團隊工作照

從實驗室到藥物設計的橋梁

上科大科研團隊的此項成果不僅解密了非核苷類抑制劑的作用機制，更提供了一個可復制的新藥設計模板。新發現的麻疹病毒和尼帕病毒聚合酶“GDN環”附近的“口袋”區域可成為理想藥物結合位點，可據此優化現有抑制劑或開發新型化合物，以治療麻疹病毒或尼帕病毒引起的感染。

上科大特聘教授羅杰·科恩伯格表示：“這一成果將為未來抗病毒藥物研發指明方向，下一步有望根據我們團隊解析的結構針對麻疹和尼帕病毒設計更加安全高效的候選藥物，并推動其他抗病毒藥物的研發，惠及全球公共衛生健康。”

左起：趙莉霞、王逸儒、張賀橋

編輯、審核：大可

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