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肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因。在過去幾十年里，免疫治療為肺癌治療領域帶來了革命性突破，其中以靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑，顯著改善了患者的生存預后。然而，臨床實踐中仍面臨兩大關鍵挑戰：部分患者存在原發性耐藥（對免疫檢查點抑制劑無應答），以及大多數初始應答者最終出現獲得性耐藥導致疾病復發。

值得關注的是，近期雙特異性抗PD-1抑制劑在非小細胞肺癌治療中的突破性進展，以及雙特異性T細胞銜接器在小細胞肺癌中取得的成功，不僅為克服耐藥問題提供了臨床驗證，更激發了研究者對新一代肺癌免疫療法開發的熱情。目前，多種具有不同靶點和作用方式的免疫療法正在肺癌的臨床試驗中開展。

近日，中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊在頂級期刊《自然綜述·臨床腫瘤學》（

Nature Reviews Clinical Oncology

圖1：研究首頁截圖

三大肺癌免疫微環境分類

腫瘤微環境（TME）是由多種細胞、細胞外基質及可溶性成分構成的復雜生態系統，而TME的動態變化是目前抗腫瘤免疫治療面臨的一項重大挑戰。根據免疫細胞浸潤和功能狀態，肺癌的免疫微環境可分為三類:

免疫炎癥型（“熱腫瘤”）：以高表達腫瘤突變負荷（TMB）和PD-L1為特征，對免疫檢查點抑制劑反應率高，如KRAS突變或驅動基因陰性的非小細胞肺癌。

免疫荒漠型（“冷腫瘤”）：低表達TMB和PD-L1，對免疫檢查點抑制劑應答率較低，如EGFR/ALK突變的非小細胞肺癌。

免疫排斥型：盡管高表達TMB和PD-L1，但對免疫檢查點抑制劑療效仍較差，如KRAS和STK11/KEAP1/SMARCA4共突變非小細胞肺癌。

圖2：不同類型的腫瘤微環境

這種免疫分型為精準治療策略的選擇提供了重要依據。目前，大量創新性免疫治療藥物已進入臨床前和臨床研究階段。

代表性新型免疫檢查點抑制劑

雙特異性抗體（BsAb）通過同時靶向兩個不同抗原表位，在克服免疫治療耐藥方面展現出獨特優勢，如中國自主研發的依沃西單抗（ivonescimab，AK112）作為全球首個獲批的PD-1/血管內皮生長因子（VEGF）雙抗，在表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細胞肺癌的治療中取得突破性進展。

免疫細胞銜接器通過“雙靶向”設計將T細胞等免疫細胞重定向至腫瘤部位，實現精準打擊，如靶向DLL3/CD3的tarlatamab因在小細胞肺癌治療中取得重大突破，已獲得美國食品藥品監督管理局突破性療法認定。

過繼細胞療法雖然在肺癌等實體瘤治療中仍面臨諸多挑戰，但靶向黑色素瘤相關抗原4（MAGE-A4）的阿基侖賽（afamitresgene autoeucel，ADP-A2M4）在不可切除或轉移性滑膜肉瘤獲批上市后，其改良版ADP-A2M4CD8在肺癌治療中展現出良好的臨床應用前景。

在治療性癌癥疫苗領域，古巴研發的靶向表皮生長因子（EGF）的肺癌疫苗CIMAvax-EGF，作為全球首個針對非小細胞肺癌的治療性疫苗，在一線化療后的維持治療中顯示出良好的生存獲益，其他靶向預定義共享抗原的疫苗以及個性化抗原疫苗和匿名抗原疫苗也展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

圖3：代表性新型免疫檢查點抑制劑及作用機制

本綜述主要梳理了肺癌免疫治療領域的最新進展，涵蓋了雙特異性抗體、免疫細胞銜接器、過繼細胞療法到治療性癌癥疫苗等新型治療策略的作用機制和臨床轉化前景。通過對現有研究成果的整合分析，首次基于分子機制和臨床應用提供新型免疫治療發展的全面視角，將有助于推動肺癌精準免疫治療的研發及臨床轉化。

中山大學腫瘤防治中心趙珅副主任醫師、趙洪云教授為該文章的共同第一作者，中山大學腫瘤防治中心張力教授為該文章的通訊作者。

研究者簡介

通訊作者 張力

• 中山大學肺癌研究所副所長、中山大學腫瘤防治中心內科主任導師

• 二級教授、主任醫師、博士生導師、肺癌首席專家

• 國家杰出醫師、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫學領軍人才、 吳階平-保羅·楊森醫學藥學獎獲得者

• 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會候任主任委員

• 中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會候任主任委員

• 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員

• 國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌的診療規范及應用方案的精準化研究項目負責人

研究者簡介

第一作者 趙珅

• 中山大學腫瘤防治中心副主任醫師、副研究員、碩士生導師

• 中山大學臨床醫學八年制

• 廣東省臨床醫學會肺癌精準治療與臨床研究專業委員會秘書

• 廣東省抗癌協會化療專業委員會青委會委員

• 2023年CSCO“35位最具潛力青年腫瘤醫生”

• 研究方向：肺癌靶向治療、免疫治療的臨床及轉化研究

• 主持課題：國家自然科學基金、中國博士后基金、中山大學腫瘤防治中心優秀青年人才項目、中國科協科技智庫青年人才計劃

研究者簡介

第一作者 趙洪云

• 中山大學腫瘤防治中心教授、主任醫師、博士生導師

• I期病房主任、臨床研究部副主任

• 廣東省杰出青年醫學人才、嶺南名醫

• 中山大學腫瘤防治中心高層次人才特殊支持計劃“臨床醫學科學家”

• 廣東省臨床醫學學會肺癌精準治療及臨床研究專委會主任委員

• 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會青年委員會副主任委員

• 《健康中國2030》腫瘤健康之“肺癌規范化診療”項目組專家顧問

本文來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

責任編輯：Sheep

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