在癌癥免疫治療領域， CD47 抑制劑 因其能 通過阻斷 CD47/SIRP α信號通路激活巨噬細胞吞噬作用 且還能 增強樹突狀細胞的抗原呈遞功能而備受關注。然而，臨床實踐中其療效 有限 且伴隨嚴重副作用 —— 如貧血、血凝異常等“ on-target, off-tumor ”毒性，成為制約其 臨床 應用的關鍵瓶頸。如何在 增強 抗腫瘤免疫的同時規(guī)避全身毒性 是當下該領域研究的熱點難題。

近日，來自南方科技大學的王鵬團隊聯(lián)合廣西中醫(yī)藥大學周建龍團隊在Advanced Science發(fā)表題為Localized Delivery of the mRNAs Encoding CD47 Inhibitor and Interleukins 12, 15, and 21 Elicits Robust Antitumor Immunity的研究論文。該研究利用mRNA-LNP技術局部遞送編碼CD47抗體和細胞因子的mRNA實現(xiàn)協(xié)同增強抗腫瘤的效果，并能誘導全身抗腫瘤免疫反應和持久免疫記憶，有助于抑制腫瘤轉移和復發(fā)。

研究 人員首先 巧妙地設計了一種 編碼 CD47 抗體的 mRNA 分子 ，該 分子 包含一個分泌信號和一個人 IgG1 Fc 結構域， 進入細胞后 能夠產(chǎn)生可分泌的 CD47 抗體 。在體外實驗中，這種 mRNA 編碼的 CD47 抗體 成功激活了巨噬細胞 ， 促進 傳統(tǒng) 1 型樹突狀細胞 （ cDC1 ） 分化 ， 有效抑制皮下黑色素瘤的生長，但不能抑制 4T1 、 LLC1 等“冷”腫瘤 。為了進一步增強其抗腫瘤效果，研究人員將編碼 CD47 抗體 的 mRNA 與編碼細胞因子（ IL-12 、 IL-15 和 IL-21 ）的 mRNA 共同封裝在 LNP 中， 無論在“熱腫瘤”還是“冷腫瘤”中均 實現(xiàn)了協(xié)同抗腫瘤效應。

該研究發(fā)現(xiàn) 這種聯(lián)合療法不僅在局部治療原發(fā)腫瘤時表現(xiàn)出色，還誘導了強大的全身抗腫瘤免疫反應和持久的免疫記憶。在實驗中，經(jīng)過局部治療的小鼠在后續(xù)的肺轉移腫瘤模型中也顯示出顯著的腫瘤抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了一種新的思路，即通過局部治療激活全身免疫系統(tǒng)，從而有效控制遠處轉移的腫瘤。從機制上講， mRNA 編碼的 CD47 抗體 促進了 cDC1 細胞 分化 和抗原交叉呈遞 ，這有助于 CD8 + T 細胞 的活化 。同時，細胞因子 （ IL-12 ， IL-15 和 IL-21 ） 進一步增強了這些 CD8 + T 細胞 的抗腫瘤活性。 CD3 + T 細胞的 RNA-Seq 分析結果也顯示，聯(lián)合治療后與 Treg 細胞分化和 T 細胞耗竭相關的基因表達水平顯著下調(diào)，而與介導抗腫瘤免疫相關基因的表達水平則顯著升高。

在 安全性 方面，這種基于 mRNA 的聯(lián)合療法展現(xiàn)出了巨大的 抑瘤 潛力 的同時無明顯毒性 。 研究人員對經(jīng)過治療的小鼠分別進行血常規(guī)、炎癥因子檢測和組織器官病理學分析，與對照組相比均無異常，且在長期的觀察分析中也未發(fā)現(xiàn)異常，表明該聯(lián)合療法具有良好的安全性。 盡管取得了令人鼓舞的成果，但研究人員也指出，未來的研究需要進一步探索這種聯(lián)合療法在 人源 化小鼠模型中的效果，并進行全面的毒理學評估 。

總之，這項研究不僅為 CD47 抗體 的臨床應用提供了一種新的、更安全的策略，也為 mRNA 技術在癌癥免疫治療中的應用開辟了新的道路。

南方科技大學博士后江濤為本論文的第一作者兼共同通訊作者，南方科技大學講席教授王鵬、研究助理教授季洋和廣西中醫(yī)藥大學教授周建龍為共同通訊作者。

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