VOL 3482

為什么同樣都是被診斷為自閉癥，不同的自閉癥人士之間的行為表現、遇到的困難形式、需要的干預和支持方式等方面，卻完全不一樣？

自2013年《精神疾病診斷與統計手冊第五版》（DSM-5）提出“自閉癥譜系障礙”這一概念來，自閉癥人士的表現異質性和遺傳多樣性，一直是研究和爭議的焦點。

“如果你只見過一個自閉癥人士，那你也只算見過一個自閉癥人士（If you've met one individual with autism, you've met one individual with autism）。”

自閉癥人士、自閉癥之聲董事會成員、美國阿德菲大學的特殊教育學教授斯蒂芬·肖爾（Stephen Shore）的這句話，在自閉癥社群和研究人員中廣為流傳，原因就是前述長期存在的困境。

現在，科學家們在對自閉癥進行更精確分類和更有針對性支持方面，邁出了重要的一步。

2025年7月9日，一項發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）上的研究，通過將不同的行為與發育特征群組，同其潛在的遺傳差異聯系起來，發現自閉癥至少有4種截然不同的亞型，并初步解釋了不同類型的發生原因。

簡單說，我們通常所說的“自閉癥”，或許根本不是一種單一的狀況，而是至少四種在生物學根源上就截然不同的亞型。

文 | 譚萬能

圖 | 西蒙斯基金會

自閉癥有至少四個亞型

自閉癥是由遺傳和環境因素共同決定的，這在科學界已經基本成為共識。

但具體是哪些遺傳因素，在什么樣的環境因素作用下，導致自閉癥人士出現哪些自閉癥表現，則完全是“百家爭鳴”的狀態。

只有少數拷貝數變異（CNVs）或單基因突變導致的自閉癥，其發生原因和對應治療方法得到了明確。

現在，這一情況稍稍有所改觀。

研究的數據來源，西蒙斯基金會贊助的SPARK自閉癥研究隊列

美國普林斯頓大學和西蒙斯基金會等機構組成的聯合研究小組，以目前全球最大的自閉癥基因庫研究隊列SPARK為基礎，選擇了5392名自閉癥兒童的數據進行了研究。

研究團隊使用了一個名為“通用有限混合模型”（General Finite Mixture Model, GFMM）的計算工具，這是一種能夠處理多種數據類型（連續、二元、分類）的統計聚類模型。

他們首先用該模型來對這5392名兒童的239個項的表現特征進行分類。

這些特征來自標準的診斷問卷，包括《社交溝通問卷-終生版》(SCQ)、《重復行為量表-修訂版》(RBS-R)、《兒童行為清單6-18歲》(CBCL)以及一份關注發育里程碑的背景歷史表格。

他們將 239 個表型特征歸入七個大類：社交溝通受限、局限和/或重復行為、注意缺陷、破壞性行為、焦慮和/或情緒癥狀、發育遲緩 (DD) 和自傷行為。

四個亞型在在七個主要表型類別上的“困難傾向性”，得分越高表示該亞型在具體行為表現上的困難越大。綠色代表社交與行為挑戰型、藍色代表混合型自閉癥伴發育遲緩、橙色代表中度挑戰型、洋紅色代表廣泛受影響型。 圖源 doi: 10.1038/s41588-025-02224-z

最后，模型識別出4個穩定的自閉癥表型（phenotype）的分類亞型：

社交與行為挑戰型 (Social and Behavioral Challenges)：

• 該組占參與者的37%。

• 表現出核心自閉癥特征，在社交和行為方面有更多困難，但沒有經歷顯著的發育遲緩。

• 常伴有ADHD、焦慮等共病。

混合型自閉癥伴發育遲緩 (Mixed ASD with Developmental Delay)：

• 該組占參與者的19%。

• 他們達到走路、說話等發育里程碑的時間較晚，但通常不表現出同等程度的焦慮或破壞性行為問題。

• “混合型”是指該組在重復行為和社交挑戰方面的差異。

中度挑戰型 (Moderate Challenges)：

• 該組占參與者的34%。

• 表現出核心自閉癥相關行為，但不如其他組的個體強烈，且沒有發育遲緩。

• 通常不會同時患有精神疾病。

廣泛受影響型 (Broadly Affected)：

• 該組是最小的群體，占參與者的10%。

• 他們在所有方面，包括發育遲緩、核心癥狀及共病，都面臨著更嚴重、更廣泛的挑戰。

亞型的發生機制“非常不同”

如果僅僅是分出四個類型，其實價值并不大。

著名自閉癥專家、美國耶魯大學精神病學家及榮休教授弗雷德·沃克瑪（Fred Volkmar）在接受《科學美國人》采訪時就表示，如果只是單純基于大數據來進行分類，在某種程度上，這有點“重新發明輪子”的感覺。

因為過去幾十年DSM和ICD對自閉癥的定義和范圍的調整，本質上也是在分類。

沃克瑪認為，真正讓這些結果引人注目、也最具突破性的，是它們與遺傳學的清晰關聯。

ADOS-2量表作者、加州大學洛杉磯分校心理學家凱瑟琳·洛德（Catherine Lord）在接受同一采訪時也表示，過去，科學家們曾寄望于直接通過基因來定義疾病。

“二十年前，遺傳學家們曾說，‘我們甚至不再需要‘自閉癥’這個診斷了；我們將直接擁有由基因定義的疾病’。” 但是，這一愿景并未實現，因為自閉癥的遺傳學極其復雜。

最新發布的這項研究，有望把這個愿景往前推一步。

四個亞型的表型和部分遺傳學特征 圖源：西蒙斯基金會/Lucy Reading-Ikkanda

該研究的通訊作者、普林斯頓大學教授奧爾加·特羅揚斯卡婭（Olga Troyanskaya）表示，“對我來說，最大的驚喜是這四個亞型之間的差異如此之大……其底層的遺傳學和生物學機制非常不同。”

特羅揚斯卡婭領導的研究小組，摒棄了以往自閉癥研究中采用的“以特質為中心”（Trait-centric approaches）的方法，即科學家挑選一個特質（如社交困難或重復行為），然后檢查所有表現出該特質的人。

他們使用了一種“以人為中心”（Person-centered approach）的方法。“我們關注的是個體可能表現出的全部特質，而不僅僅是像智商（IQ）這樣的單一特質，”特羅揚斯卡婭解釋道，“這樣我們就能更全面地模擬他們復雜的特質組合。”

該研究的共同第一作者阿維婭·利特曼（Aviya Litman）說，“我們的模型讓我們能夠做到這一點，并定義出具有共同表型特征的個體群體，這轉化為了臨床上相似的表現。”

而進一步的遺傳學等研究，證明了該方法分出的四種亞型，在具體的發生機制方面，也存在明顯的差異。

不同亞型的基因突變分別影響了哪些特定的基因功能和生物學通路

圖a：新發的功能喪失型突變（dnLoF）是否集中在某些具有特定功能的基因群組，氣泡大小代表富集倍數（FE），實心代表統計顯著。

圖b：關鍵基因突變帶來的風險評估，左圖顯示在已知的“ASD風險基因”中，dnLoF所帶來的高風險（OR值遠大于1），而無害的同義突變（dnSyn）則沒有帶來額外風險（OR值接近1），右圖則顯示了在“FMRP靶基因”（與一種智力障礙綜合征相關的基因群）中，dnLoF同樣帶來了顯著的高風險。

圖c: 基因本體論（Gene Ontology, GO）分析結果顯示，每個亞型中的高影響力突變，具體破壞的生物學過程完全不一樣。

圖源 doi: 10.1038/s41588-025-02224-z

研究團隊發現，每個自閉癥亞型都有其自身的生物學特征。例如，不同的基因突變在發育的不同時期變得活躍。

進一步分析發現，四個亞型在遺傳特征上的主要表現如下：

社交與行為挑戰型：

• 表現出最高的與共病（ADHD、抑郁癥）相關的常見變異風險，其新發突變也富集于出生后表達的神經元基因中。

• 這或許解釋了為什么這些孩子沒有發育遲緩，并且往往比其他三組的參與者被診斷得更晚。

混合型自閉癥伴發育遲緩：

• 是唯一一個在罕見遺傳變異上顯著富集的亞型，特別是在子宮內主要表達的神經元基因中。

• 表明該亞型兒童的自閉癥有更強的遺傳成分。

中度挑戰型：

• 突變顯著富集于那些中等保守的基因中。

• 可能受到了相對不那么關鍵的基因的影響。

廣泛受影響型：

• 突變更多地集中在那些進化上高度保守、對功能喪失極不耐受的關鍵基因中。

• 特別是在脆性X智力低下蛋白 (FMRP) 的靶基因中，新發突變與“廣泛受影響型”顯著關聯，這與該亞型同時表現出智力障礙和情緒障礙的特征相符。

除此之外，對受突變影響的生物通路進行的分析也進一步揭示了不同的潛在機制。四個亞型中受影響最顯著的生物學過程和分子功能幾乎沒有重疊：

社交和行為挑戰型：高度富集于染色質組織、DNA 修復調控和微管活動。

中度挑戰型: 強烈富集于組蛋白修飾和染色質組織。

混合型自閉癥伴發育遲緩: 其特征在于神經元動作電位、膜去極化和電壓門控鈉離子通道活性等過程。

簡而言之，四個亞型的基因突變類型不一樣，基因表達對神經發育產生影響的時間段不一樣，發生作用的生物通路也有明顯的差異。

論文的共同第一作者、西蒙斯基金會 Flatiron 研究所計算生物學博士娜塔莉·索爾瓦爾德（Natalie Sauerwald）用一個生動的比喻解釋了這些發現的重要性：

“這有助于解釋為什么過去的遺傳學研究常常收效甚微——那就像是在試圖拼一個拼圖，卻沒有意識到我們實際上是在看幾個混在一起的不同拼圖。在我們首先將個體劃分為亞型之前，我們無法看到完整的畫面和遺傳模式。”

一個全新的范式？

論文的幾位作者，對分型背后有明確的遺傳學差異都顯得很興奮。

特羅揚斯卡婭表示，“理解自閉癥的遺傳學對于揭示導致該疾病的生物學機制、實現更早期和更準確的診斷，以及指導個性化護理至關重要。”

利特曼則認為：“這項研究為我們指明了方向，連接了各種生物通路與不同自閉癥表現形式的特定假說。”

“定義具有生物學意義的自閉癥亞型的能力，是實現神經發育障礙精準醫療愿景的基礎，”索爾瓦爾德說。

通訊作者奧爾加·特羅揚斯卡婭（中）和第一作者阿維婭·利特曼（左） 圖源：普林斯頓大學

外部的專家對研究結果也給出了比較高的評價。

“這些分組是說得通的，并且與其他研究人員的許多發現相符，”洛德說。

普林斯頓大學的錢德拉·西斯菲爾德（Chandra Theesfeld）則認為，“這是一個全新的范式，”研究人員現在可以不必再尋找一個能涵蓋所有人的單一生物學解釋，而是去研究驅動每個亞型的獨特過程。

他認為，這一轉變，可能會重塑自閉癥的研究和臨床護理。“這為無數新的科學和臨床發現鋪平了道路。”

西蒙斯基金會的詹妮弗·福斯-費格（Jennifer Foss-Feig）對此表示贊同：

“為更多自閉癥個體了解遺傳原因，可以帶來更有針對性的發育監測、精準治療，以及在學校或工作中量身定制的支持。這就能告訴家庭更多關于他們可能會——或可能不會——經歷哪些癥狀，在一生中需要注意什么，以及如何為他們的未來做計劃。”

自閉癥有至少四種不同亞型 圖源：Sora

中山大學附屬第三醫院鄒小兵教授也對研究結果表示認可，但他也提醒，這項研究后續應該把社會環境因素考慮進去。

鄒小兵說，自閉癥的發生和發展，一定受到遺傳和環境因素交互作用影響。自閉癥的表型，在剛出生或低年齡時，可能主要受遺傳（基因）因素影響，但后期（例如三歲后），就越來越受到環境，尤其是社會環境因素的影響。

例如是否實施科學干預、是否早期發現、學齡期是否發生欺凌等，對應的行為表型如社交溝通缺陷、刻板重復行為、焦慮抑郁等就會有很大不同。

他希望，未來應該將這些環境因素的數據也放到這個模型中去，就可能發現新的亞型或新的發生機制。

幾位作者也承認，該研究還有很多值得提升的地方。

研究者們強調，這并不意味著只有四個類別。“這意味著我們現在有了一個數據驅動的框架，表明至少有四個——并且它們在臨床和基因組中都是有意義的。”利特曼說。

但這個框架里的細節仍需要一步步的去填充，在具體的臨床應用中，現階段仍是指導意義大于實踐意義。

此外，這項研究的樣本中有77%是白人，不具普遍代表性，這也是其局限之一。“隨著數據的增加，可能會出現更精確的亞型定義。”特羅揚斯卡婭承認。

未來，該團隊希望在這個視角下深入研究更多類型的數據，包括研究基因組的“非編碼”部分。

索爾瓦爾德說，“我們知道非編碼基因組對自閉癥有很大貢獻，但我們還未能將它在這些類別的背景下進行研究。所以，我們下一步很重要的工作，將是加入這另外的98%。”

弗雷德·沃克瑪博士 圖源：耶魯兒童研究中心

近年來一直在反思DSM-5中關于自閉癥譜系障礙定義是否合理的沃克瑪表示，“自閉癥譜系概念的美妙之處在于，它道出了這種異質性。而其缺點在于，它掩蓋了彼此間的差異。”

沃克瑪認為，這項研究 "說明我們的診斷方法需要更加精細"。他表示："這促使我們思考新的方法"，即如何診斷和理解自閉癥：它有很多不同的亞型，而不是一個籠統的單一狀況。（鄒小兵教授對本文提出了審核修改建議，特此致謝。）

參考資料：

1.https://www.eurekalert.org/news-releases/1090470

2.https://www.princeton.edu/news/2025/07/09/major-autism-study-uncovers-biologically-distinct-subtypes-paving-way-precision

3.https://www.simonsfoundation.org/2025/07/09/new-study-reveals-subclasses-of-autism-by-linking-traits-to-genetics/

4.https://www.scientificamerican.com/article/four-new-autism-subtypes-link-genes-to-childrens-traits/

5. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z

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