• 來源：臨床合理用藥 2020年9月 第13卷 第9期上
  作者：王敏 楊娜 羅雪梅 朱懷軍 葛衛(wèi)紅南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部

???????????????摘要

近年來國內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)替加環(huán)素致凝血功能異常的個案報道，本次研究旨在探討重癥患者替加環(huán)素血藥濃度與凝血指標的相關(guān)性，共納入73例重癥患者，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，APTT變化百分率與替加環(huán)素血藥濃度谷值和AUC呈中等相關(guān)(0.3≤|r|＜0.5)。提示我們替加環(huán)素可顯著影響患者凝血功能，治療過程中應密切監(jiān)測患者血藥濃度及凝血指標變化。

???????????????替加環(huán)素血藥濃度存在較大的個體差異，臨床上常通過監(jiān)測其血藥濃度，并計算曲線下面積(AUC)與最低抑菌濃度(MIC)的比值[AUC0-24/MIC]，考察不同部位感染的藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)達標率，以指導臨床調(diào)整患者給藥方案。

1 資料與方法

1.1 病例資料

采用回顧性分析方法。

納入標準:

◆選取2020年1～12月作者單位重癥監(jiān)護病房(ICU)的重癥患者;

◆符合肺部感染、腹腔感染、皮膚和皮膚軟組織感染等診斷標準;

◆替加環(huán)素使用時間大于72h，在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，于給藥后0.5h、6h 及12h監(jiān)測替加環(huán)素血藥濃度。

▲排除標準:

◆患者年齡小于18歲;

◆替加環(huán)素或者四環(huán)素類過敏者;

◆用藥時間小于72h;

◆凝血功能檢查數(shù)據(jù)不完善;

◆有血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。

1.2 血藥濃度監(jiān)測方法

重癥患者以q12h的頻率靜脈滴注替加環(huán)素，依據(jù)替加環(huán)素給藥劑量，將患者分為低劑量組和高劑量組。

◆低劑量組接受說明書推薦的替加環(huán)素50mg q12h給藥方案;

參考《臨床重癥與藥學超說明書用藥專家共識》、《替加環(huán)素臨床應用評價細則》以及文獻報道[8,9]，治療醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機相關(guān)性肺炎以及耐碳青霉烯腸桿菌科細菌、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌引起的重癥感染，替加環(huán)素劑量可加倍；

◆高劑量組接受替加環(huán)素100mg q12h的給藥方案；

按文獻[10~12]方法，連續(xù)給藥3d血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，采集患者血清樣本，分別為血藥濃度峰值C1(靜滴結(jié)束0.5h)、血藥濃度中值C2(給藥時間間隔中點，即6h)和血藥濃度谷值C0(下次給藥前)。

◆采用簡易梯形法；

通過將血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)劃分為多個梯形，以替加環(huán)素血藥濃度峰值、中值和谷值三個值構(gòu)建的梯形面積，來估算患者體內(nèi)替加環(huán)素AUC0-24h值。計算公式如下：AUC0-24,=2×AUC0-12；AUC0-12=[(t?×C?)+(t?－t?)×(C?+C?)+(t0－t?)×(C0+C?)]/2。

參考既往文獻方法，借助2D-LC-UV系統(tǒng)(湖南德米特儀器有限公司FLC2701全自動二維液相色譜系統(tǒng))，采用全自動二維液相色譜法測定替加環(huán)素血藥濃度。

1.3 數(shù)據(jù)分析

◆采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)表：

記錄患者性別、年齡、給藥劑量、主要感染部位、替加環(huán)素血藥濃度(峰濃度、中濃度和谷濃度)、急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ，分值越高，病情越重且死亡率越高)、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評分(SOFA，分值越高，預后越差)、使用替加環(huán)素前7d及替加環(huán)素治療過程中的凝血功能指標(凝血酶原時間PT、國際標準化比值INＲ、活化部分凝血活酶時間APTT、凝血酶時間TT、纖維蛋白原FIB和血小板計數(shù)Plt)等。

◆采用SPSS16.0軟件處理數(shù)據(jù)：

計量資料以X的平均值±s表示，與給藥前基礎(chǔ)值比較，計算給藥過程中各凝血指標的變化百分率［變化百分率=(用藥過程中檢測值-用藥前基礎(chǔ)值) /用藥前基礎(chǔ)值×100%］。替加環(huán)素給藥前和給藥過程中相關(guān)指標比較采用配對t檢驗，高劑量組和低劑量組組間比較采用獨立樣本t檢驗;采用Spearman偏秩相關(guān)分析考察替加環(huán)素血藥濃度和凝血功能的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 病例一般資料

收集符合標準的73例重癥患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，一般資料情況見表1。

2.2 血藥濃度監(jiān)測情況

73 例患者替加環(huán)素血藥濃度及其AUC0-24h值見表2。高、低劑量組患者替加環(huán)素的血藥濃度峰值、中值、谷值及AUC0-24h值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3 凝血指標變化情況

每名患者在用藥前或用藥療程中凝血指標檢查次數(shù)1～10次不等，將多次結(jié)果取平均值后進行統(tǒng)計分析。結(jié)果見表3。

◆用藥后患者的PT、INＲ、APTT和TT均較前顯著升高，F(xiàn)IB 則較前顯著下降(P＜0.05);Plt在治療前后無明顯變化(P＞0.05)。

◆高、低劑量組患者給藥后PT、INＲ、APTT和TT均較前顯著升高，F(xiàn)IB則較前顯著下降(P＜0.05);兩組患者的Plt水平治療前后無明顯變化(P＞0.05)。治療后，兩組各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)果見表4。

兩組患者各項凝血指標變化百分率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表5。

2.4 用藥情況與凝血指標相關(guān)性分析

采用Spearman相關(guān)分析進一步探索替加環(huán)素血藥濃度與凝血指標的關(guān)聯(lián)，將替加環(huán)素血藥濃度的峰值、中值和谷值，以及體內(nèi)暴露量AUC0-24h分別與各項凝血指標的變化百分率行Spearman偏秩相關(guān)分析。結(jié)果見表6。

結(jié)論

◆替加環(huán)素血藥濃度谷值和AUC0-24h與APTT變化百分率呈中等相關(guān)(0.3≤|r|＜0.5)，與PT、INＲ、TT和Plt變化率呈弱相關(guān)，與FIB變化百分率不相關(guān)。

◆替加環(huán)素血藥濃度中值與PT、INＲ、APTT和Plt變化率呈弱相關(guān)，與TT和FIB變化百分率不相關(guān)。

◆替加環(huán)素血藥濃度峰值與PT、INＲ、APTT和TT變化率呈弱相關(guān)，與FIB和Plt變化率不相關(guān)。

3 討論

迄今為止，替加環(huán)素誘導凝血功能異常和血FIB減少的主要機制尚不清楚。有報道認為，替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，可通過影響腸道中產(chǎn)生維生素K的菌群或者直接作用于凝血級聯(lián)反應來影響凝血。另有研究顯示，替加環(huán)素可通過與肝細胞核糖體某些位點結(jié)合阻礙FIB合成，從而導致FIB下降，甚至是低FIB血癥。

替加環(huán)素使用過程中出現(xiàn)不良反應亟需重視。特別對于因檢出耐藥菌而增大劑量或血藥濃度高的重癥患者，在使用過程中更需加強對患者凝血功能的監(jiān)測，以減免不良反應的發(fā)生。