腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)在肝細胞癌(HCC)腫瘤微環境中是不可或缺的。黃嘌呤氧化還原酶 (XOR)，也稱為黃嘌呤脫氫酶(XDH)，參與嘌呤代謝、尿酸生成和巨噬細胞極化至促炎表型。然而，XOR在HCC相關TAMs中的作用尚不清楚。

2023年7月17日，南京大學孫倍成、姜潤秋及王頻共同通訊在Journal of Hepatology（IF=26）在線發表題為“The XOR-IDH3α axis controls macrophage polarization in hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究發現XOR-IDH3α軸控制肝細胞癌中的巨噬細胞極化。該研究發現在HCC TAMs中，XOR表達下調，并與患者生存呈正相關，這與腫瘤微環境(TME)的特征，特別是缺氧密切相關。

在肝癌小鼠 (Xdhf/fLyz2cre和Xdhf/fClec4fcre)中，該研究者發現單核細胞來源的TAMs 而不是Kupffer細胞中的XOR缺失促進了它們的M2極化和CD8+T細胞衰竭，從而加劇了HCC的進展。此外，三羧酸循環受到干擾，α-酮戊二酸(α-KG)的生成在XOR缺失的巨噬細胞中增強。XOR通過與IDH3α催化位點 (K142和Q139)相互作用抑制α-KG的產生。IDH3α活性的增加導致TAM中腺苷和犬尿酸的產生增加，從而增強了TAM和CD8+T細胞的免疫抑制作用。

肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的癌癥之一。據估計，到2025年，每年將診斷出超過100萬例HCC。HCC的高發病率與多種危險因素有關，包括乙型肝炎病毒感染，過度飲酒，代謝性疾病，以及接觸黃曲霉毒素等毒素。然而，由于缺乏早期診斷工具和傳統治療方法療效不佳，HCC的5年生存率很低。腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)是TME的重要組成部分，可分為M1樣(促炎)和M2樣(抗炎)表型。M2樣TAMs是TAMs的主要亞群，促進血管生成、腫瘤生長、免疫逃逸和治療耐受。鑒于TAMs的促腫瘤作用，已有許多研究對TAMs的功能進行了調節。TAMs在乳腺癌、胰腺癌和肝癌中的研究使用了Lyz2cre小鼠腫瘤模型(骨髓細胞譜系中靶向基因特異性缺失)。然而，在HCC的背景下，由于其高豐度，應考慮Kupffer細胞。它們在生理和病理條件下都起著關鍵作用。但是，大多數關于肝TAMs的研究并沒有區分Kupffer細胞和單核細胞來源的巨噬細胞的作用，因為它們只評估了Lyz2cre小鼠模型的HCC。

機理模式圖（圖源自Journal of Hepatology）黃嘌呤氧化還原酶(XOR)是嘌呤和尿酸代謝以及活性氧和活性氮生成過程中不可缺少的酶。它在痛風、腫瘤發生和器官缺血再灌注損傷等多種疾病中起主要作用。此外，異或是先天免疫系統功能的核心，并將其與適應性免疫系統聯系起來。XOR通常被認為是M1巨噬細胞激活的啟動子。它可以通過激活NLR家族pyrin domain containing 3 (NLRP3)上調巨噬細胞產生的IL -1β的產生。然而，XOR在HCC相關TAMs中的功能尚未闡明。總之，該研究揭示了XOR-IDH3α軸在控制 TAM極化和HCC進展中的重要作用。腫瘤微環境的缺氧加重了TAMs的XOR損失。單核細胞來源的TAMs中XOR的缺失促進了HCC的進展，而常駐Kupffer細胞中則沒有。這進一步導致單核細胞來源的TAMs通過增加α-KG的產生而增加M2-極化，這依賴于IDH3活性的增強。XOR無效的單核細胞衍生的TAMs 通過免疫抑制代謝物(包括腺苷和KYNA)促進CD8+T細胞衰竭。考慮到過繼轉移模型的有效性，XOR- IDH3α軸可能是HCC免疫治療的潛在靶點。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.022