8月10日，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺官網(wǎng)顯示，輝瑞（Pfizer）已啟動一項(xiàng)在亞洲成人中評估zavegepant鼻噴霧劑用于偏頭痛急性期治療的療效和安全性的3期研究。

圖1：zavegepant在亞洲開展3期臨床

來源：Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺??

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心

鼻噴霧劑Zavegepant獲批治療偏頭痛

Zavegepant是Biohaven Pharmaceutical研發(fā)的一款第三代高親和力、高選擇性的小分子CGRP受體拮抗劑。

2022年5月，輝瑞與Biohaven簽訂協(xié)議，輝瑞以總計(jì)約116億美元的價格收購Biohaven，將包括Zavegepant以及臨床前的CGRP項(xiàng)目納入輝瑞研發(fā)管線。

就在3月，Zavegepant鼻內(nèi)噴劑（商品名：Zavzpret）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療急性偏頭痛成人患者。

Zavegepant的上市批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果而來。共有1405名受試者參與研究，他們被隨機(jī)分配到Zavegepant組或安慰劑組接受治療。研究的主要評估終點(diǎn)包括疼痛緩解和與偏頭痛相關(guān)的MBS（包括恐聲癥、畏光癥、惡心等）的消除率。

偏頭痛及其發(fā)病機(jī)制

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，被世界衛(wèi)生組織列為全球第七大致殘性疾病，在所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中排名最高。在全球范圍內(nèi)，有十幾億患者，其中，女性發(fā)病率是男性發(fā)病率的三倍。它是一種持4至72 h 的頭痛，往往伴隨著惡心、嘔吐、恐光和語音恐懼癥等癥狀。

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是由多種機(jī)制潛在激活的最終共同途徑，涉及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個部位。通常認(rèn)為偏頭痛的發(fā)作與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的反復(fù)激活和致敏密切相關(guān)。當(dāng)偏頭痛發(fā)作時，三叉神經(jīng)節(jié)受到刺激，其神經(jīng)末梢釋放降鈣素基因相肽CGRP、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽PACAP等神經(jīng)肽。這些神經(jīng)肽可使硬腦膜中的血管擴(kuò)張并刺激擴(kuò)張血管中的痛覺感受器，這一過程可能致神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)血管敏化，從而引起一系列偏頭痛癥狀。

圖2：偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

盡管偏頭痛的嚴(yán)重性和普遍性，人們對它的了解仍然很少，這凸顯了許多患者的治療需求明顯未得到滿足。急性偏頭痛治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)仍然是口服曲坦治療。然而，曲坦類藥物在一定時間內(nèi)的使用頻率受到限制，以防止藥物過度使用導(dǎo)致“藥物過度使用性頭痛”（Medication Overuse Headache）的發(fā)生，這是一種會導(dǎo)致頭痛更加頻繁和嚴(yán)重的情況，以及曲坦類藥物可能會誘發(fā)罕見但可能嚴(yán)重的心腦血管不良事件。

CGRP—偏頭痛治療的新興靶點(diǎn)

雖然對偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但越來越多的研究證據(jù)支持CGRP作為偏頭痛病理學(xué)的關(guān)鍵介質(zhì)發(fā)揮作用。CGＲP具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)元敏化和增強(qiáng)體感疼痛的功能，其受體位于幾乎所有可能涉及偏頭痛發(fā)病的部位。CGＲP是目前治療和預(yù)防偏頭痛最熱門的靶點(diǎn)。

CGRP是一種含有37個氨基酸的神經(jīng)肽，來源于11號染色體上編碼降鈣素的基因。CGRP在偏頭痛的病理機(jī)制中的基本功能早在20多年前就被提出了。人類CGRP有兩種亞型：α-CGRP和β-CGRP。α-CGRP廣泛分布于中樞（CNS）和外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS），大部分顱血管系統(tǒng)由含有α-CGRP的C和Aδ感覺神經(jīng)纖維支配；β-CGRP與α-CGRP有3個氨基酸的不同，位于腸神經(jīng)末梢。

CGRP的受體由三部分組成：降鈣素受體樣受體（CLR）、受體活性修飾蛋白（RAMP）1和受體組分蛋白質(zhì)（RCP）。

圖3：CGRP及其受體構(gòu)型

目前全球藥物研發(fā)集中在阻斷CGRP及其受體來控制急性偏頭痛或預(yù)防偏頭痛發(fā)作，主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向。

實(shí)際上，CGRP在偏頭痛的病理機(jī)制中的基本功能早在20多年前就被提出了。到目前為止，多個CGRP受體拮抗劑已經(jīng)在偏頭痛治療方面進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，包括Boehringer-Ingelheim開發(fā)的olcegepant、Merck推出的Telcagepant（MK-0974）以及MK-3207，以及BMS開發(fā)的Rimegepant等。然而，這些試驗(yàn)均以失敗告終，其主要失敗原因是伴隨肝臟毒性副作用的出現(xiàn)。基于此，Merck曾中止了其CGRP小分子拮抗劑MK-1602（ubrogepant）的研發(fā)，并將該藥物轉(zhuǎn)讓給Allergan。Allergan針對之前失敗案例進(jìn)行了深入分析，認(rèn)為肝臟毒性與小分子拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。然而，ubrogepant的分子結(jié)構(gòu)與之前的失敗案例有所不同。正因如此，Allergan堅(jiān)持繼續(xù)ubrogepant的研發(fā)，2019年，ubrogepant成為第一個被批準(zhǔn)用于治療偏頭痛的CGRP小分子受體拮抗劑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，ubrogepant在2022年的全球銷售額高達(dá)6.83億美元。

此外，開發(fā)靶向降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)信號通路的治療性抗體最近已經(jīng)成為預(yù)防偏頭痛的一個有前途的新藥物類。與以往的治療方法相比，單克隆抗體有幾個優(yōu)點(diǎn)，包括脫靶效應(yīng)有限、療效高、半衰期長(允許每月或季度給藥)、提高治療依從性和良好的耐受性。2018年一年內(nèi)就接連有3個抗體分子獲批上市，分別來自Novartis的靶向CGRP受體的erenumab，以及兩款靶向CGRP的fremanezumab和galcanezumab，分別來自Teva和Lilly。

截至目前為止，一共已有8款偏頭痛藥物獲批上市，其中，由Biohaven公司原研的Rimegepant，不僅是首款獲得FDA批準(zhǔn)的口服崩解片CGRP藥物，還是這8款藥物中唯一一款可同時用于急性治療和預(yù)防偏頭痛的藥物。Biohaven于2022年被輝瑞以總計(jì)約116億美元的價格收購。而2023年輝瑞/Biohaven推出新的劑型鼻噴霧劑zavegepan，為偏頭痛患者提供了更加多樣便利的治療選擇。

表1：全球在研的CGRP靶向治療藥物格局

來源：Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺??

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心

偏頭痛藥物的百億市場

Evaluate Pharma曾預(yù)測，未來CGRP類藥物市場空間潛力巨大。2020年，偏頭痛的市場規(guī)模為60億美元，在患者需求不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，預(yù)計(jì)2024年該領(lǐng)域市場規(guī)模可超110億美元。而中國更是偏頭痛患者人數(shù)最多的國家，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球約13億偏頭痛患者中，中國患者已經(jīng)超過1.32億。因此，偏頭痛藥物在中國有著巨大的市場潛力！據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心Pharma ONE智能藥物大數(shù)據(jù)分析平臺分析，8款全球已上市藥物中，有3款在國內(nèi)處于上市申請階段，4款處于3期臨床階段，而國內(nèi)藥企僅有君實(shí)生物在CGRP藥物領(lǐng)域有所布局，JS-010目前處于臨床1期。CGRP藥物中誰能最先搶占中國市場呢？讓我們拭目以待！

盡管CGRP是目前治療偏頭痛領(lǐng)域最火熱的靶點(diǎn)，然而CGRP靶向治療也逐漸有一些問題浮現(xiàn)。

首先是藥物價格太貴，CGRP拮抗劑治療偏頭痛的費(fèi)用每年約為6000-7000美元，即每月大約在500-600美元之間，昂貴的價格讓許多患者望而止步；其次，在迄今為止的所有試驗(yàn)中，有相當(dāng)數(shù)量的患者對CGRP靶向治療沒有反應(yīng)（約40%左右），這突出了偏頭痛生物學(xué)的復(fù)雜性和異質(zhì)性以及對其他替代治療的需要。這也為國內(nèi)藥企研發(fā)偏頭痛藥物帶來了新的思路，CGRP全球賽道如此卷，我們是否能換一條新的賽道？研究表明，在過去的十年中，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）作為另一種和CGRP一樣的內(nèi)源性神經(jīng)肽，也被確定與偏頭痛有關(guān)。PACAP通路獨(dú)立于CGRP通路，被認(rèn)為可能與這些40%無響應(yīng)的患者有關(guān)。因此，了解PACAP的信號通路可能有助于對抗CGRP治療無反應(yīng)的患者識別新的治療靶點(diǎn)。目前進(jìn)展最快的是H Lundbeck A/S （丹麥）的中和單抗ALD1910，正處于臨床II期開發(fā)階段。