考慮到傳統放療和化療的強副作用影響，免疫治療逐漸成為近年火熱的癌癥治療方法之一。腫瘤免疫治療的核心是主要組織相容性復合物(MHC)呈遞的腫瘤抗原肽與T細胞之間的反應。

腫瘤抗原根據其特異性可以分為2類：

·腫瘤相關性抗原（TAA）

·腫瘤特異性抗原（TSA）

關于腫瘤新生抗原

腫瘤新生抗原（Neoantigen）是一類腫瘤特異性抗原，源于腫瘤細胞中突變基因的表達，如基因點突變、刪除突變、基因融合等，產生與正常細胞表達蛋白不一樣的特異性抗原。

Part 01

腫瘤新生抗原的重要特點

相較于在正常組織中常常會引起自我免疫的腫瘤相關抗原，新生抗原具有兩大優勢：

1. 新生抗原只表達于腫瘤細胞表面；

2. 新生抗原被免疫系統視為外來抗原，不受免疫耐受的影響，因此可以激活自身免疫細胞，動員全身免疫系統，進而殺死腫瘤細胞（圖1）。

基于以上優勢，新生抗原已經成為癌癥免疫治療的理想靶點，具有廣泛的治療前景和臨床應用價值[1-3]。

Part 02

基于腫瘤新抗原的免疫治療策略

針對不同適應癥甚至不同癌癥患者個體，新生抗原的發現、篩選和驗證是將新生抗原應用到腫瘤治療的必經之路，也為腫瘤治療提供了一個新的方向和思路。

基于新生抗原的免疫活性，其在免疫治療領域的應用策略主要有兩種：

一種是通過對新生抗原的發現、篩選與鑒定，設計和開發個性化的腫瘤疫苗（圖2），包括多肽疫苗、核酸（DNA/mRNA）疫苗和DC疫苗等；

另一種是過繼性免疫細胞治療（圖3），通過從患者身上分離特異性識別新生抗原的免疫細胞，在體外進行擴增和功能鑒定后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞的目的[4]。

此外，臨床上也會將以上策略與免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1/CTLA-4）、靶向藥（EGFR-TKI/VEGFR/CD20）、免疫激動劑（CD40）和化療藥物等進行聯用，提高臨床治療療效，為患者提供真正意義上的個體化治療。

目前，基于新生抗原的臨床試驗適應癥包括肺癌、惡性黑色素瘤、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、腦膠質瘤、腎癌、頭頸癌等十數種。

Part 03

腫瘤新生抗原治療的技術壁壘

目前，新生抗原免疫療法在多種類型的癌癥治療方面取得了良好的效果，支持腫瘤新生抗原在臨床成功的免疫治療中的相關性的證據是令人信服的，并為這些抗原的治療靶向提供了強有力的理論基礎，也表明基于新生抗原的免疫療法具有很大的發展前景。

然而，仍有許多問題需要解決，比如抗原篩選的準確性、疫苗研發時間、副作用不明朗、費用昂貴等。

如何提高新生抗原篩選的準確性、獲得有價值的新生抗原，更是成為突出的技術壁壘。

在大量的候選腫瘤新生抗原中，往往只有少部分才是具備免疫原性的真實新生抗原。而目前用于鑒定這些腫瘤特異性新生抗原的方法主要有三種：

（1）計算機算法；

（2）質譜分析法；

（3）基于T細胞的新抗原檢測

全球大多數的新生抗原研發公司選擇采用高通量測序數據結合親和力算法工具，進行腫瘤新生抗原的預測，但由于傳統基因測序所預測的結果不一定會真實表達成新生抗原，因此導致新生抗原的發現具有較高的假陽性率[6]，帶來后期驗證成本的巨大浪費。

質譜分析方法則可以直接鑒定真實呈遞在腫瘤細胞表面的新生抗原肽段，其鑒定的原理是將腫瘤細胞表面的抗原肽從HLA分子上洗脫下來，對其進行質譜測序。

目前的質譜技術使得從細胞系和患者材料中識別數千個MHC呈遞的肽序列成為可能[7]。

質譜分析法用于新生抗原篩選的一個優勢是它極大縮小了新生抗原的候選范圍，并且是一個不帶偏向性的方法，可以極大地提高新生抗原的篩選準確性[8-12]。

此外，它還具有如下幾方面的優勢：

首先，研究表明非典型腫瘤特異性HLA多肽有更大的可能性作為新生抗原靶點，而質譜檢測法能夠定位不能從基因組序列中預測的非典型多肽，如蛋白酶體剪切的肽段、由非編碼區翻譯的肽段及翻譯后修飾PTMs的肽段等；

并且，PTMs對MHC抗原加工和呈遞有影響，而PTMs不能通過基因組/轉錄組測序中預測，因此腫瘤新生抗原的PTMs鑒定也依賴于質譜技術。

其次，如果對預測的靶標腫瘤抗原在樣本內的絕對表達量值感興趣，可以通過合成肽段和質譜定量技術實現，該方法具有極高的靈敏度和準確性[13]。

Part 04

展望

新生抗原擁有更強的特異性，同時副作用和免疫耐受低，不易引發自身免疫反應，是理想的精準免疫靶點。

目前國外關于腫瘤新生抗原的研究相對領先，基本已開展到臨床I/II期階段，而國內個性化新生抗原治療也初步形成上游（新生抗原的測序、預測和分析）>中游（藥企/免疫治療公司）>下游（醫院）的完整產業鏈。

目前行業面臨的主要挑戰在于如何提高新生抗原篩選的準確性，包括計算機算法預測如何與基于質譜的免疫多肽技術結合，多種測序數據的聯合應用，以及如何縮短疫苗研發時間等等。

希望在不久的將來，隨著對癌癥免疫機制和新生抗原生物學特性的不斷了解，以及腫瘤新生抗原療法在多種癌癥臨床中的療效積累，研究人員能夠更好地提高抗原篩選的準確性，縮短疫苗研發的時間線，使個性化的新抗原免疫療法在腫瘤免疫治療中發揮更加重要的作用。