在近12個月前，斯坦福大學的醫生和科學家Matthew Porteus博士面臨了實施鐮刀細胞?。⊿CD）基因編輯療法的希望幾乎破滅的局面。2023年1月5日，他共同創辦的公司Graphite Bio報告了一例不良事件——在其首位接受SCD治療的患者中，出現了持續的低血細胞計數（全血細胞減少癥），需要持續輸血和生長因子支持。

盡管這一事件未滿足停止研究的要求，但公司自愿暫停了nula-cel（nulabeglogene autogedtemcel）試驗。Graphite隨后宣布放棄SCD療法，裁減了大部分員工，并于2023年11月15日宣布與LENZ Therapeutics進行了逆向合并，LENZ Therapeutics是一家專注于眼科疾病治療的生物技術公司。

然而，Porteus拒絕放棄他的患者——一位23歲的非洲裔美國女性——以及nula-cel的希望。在FDA歷史性批準Vertex Pharmaceuticals的Casgevy，這是第一種基于CRISPR的細胞療法之后，Porteus回歸了，成立了一家名為Kamau Therapeutics的新公司——Kamau在肯尼亞母語Kikuyu語中意為“安靜的戰士”。

此外，該公司在美國血液學年會上發布了對首位患者的隨訪數據，支持自體CRISPR編輯的造血干細胞療法的安全和有效結果。在San Diego舉行的美國血液學年會上，Kamau團隊透露了之前保密的一些關鍵信息。

首先，我們對推翻Graphite計劃的“重大不良事件”有了更清晰的認識。來自Porteus及其同事的ASH摘要指出，患者經歷了低細胞骨髓和血小板無法恢復，需要進行血小板和紅細胞輸血。他們還開始給患者使用eltrombopag，這是一種用于治療血小板減少癥和再生障礙性貧血的骨髓刺激劑。而這可能是關鍵。

由于eltrombopag的使用不在試驗方案中，其使用引發了“重大不良事件”的報告，但試驗從未被FDA暫停。這種策略幫助患者重返康復之路，最后一次血小板和紅細胞輸血分別在試驗進行的第140天和第263天完成。隨著血小板計數和血紅蛋白水平的上升，eltrombopag在治療后11個月停止使用。

其次，海報指出，“與所有其他基因編輯/基因療法相比，患者呈現出獨特的血紅蛋白（Hb）譜，其中胎兒血紅蛋白（HbF）水平超過78%，鐮狀血紅蛋白水平低于5%，無需輸血。這個結果令人困惑，因為KMAU-001（以前是nula-cel）修復了β-珠蛋白基因中的SCD點突變，以恢復成年血紅蛋白（HbA）的表達。在ASH的展板上，Kamau團隊表示，“高[HbF]是預期外但可能有效的作用機制，正在進一步研究。”

HbF的增加是Casgevy方法的預期結果，該方法使用CRISPR-Cas9靶向BCL11A，這是HbF表達的關鍵轉錄抑制因子。

這些新的臨床數據的發布 coincides 于Porteus的新公司的出現，該公司于上周與Casgevy的批準同日引起了公眾的關注。在與Lenz簽署協議后，Graphite Bio將其基因編輯流水線，包括nula-cel，出售給了Kamau。根據協議的條款，Kamau獲得了收購所有基因組編輯資產的選擇權，包括一種將精密DNA修復與同源定向修復（HDR）和CRISPR-Cas9集成的平臺技術。

ASH的展板指出，該團隊專注于細胞療法制造改進，主要是為了減少在新血液和免疫細胞的需求超過它們的平穩生產（應激造血）時引發的應激。這些改進包括添加HDR增強劑、優化培養條件以及縮短制造時間，據稱可以提高細胞產量和細胞質量，并將用于未來患者的KMAU-001的制造。長期的隨訪方案已經提交給FDA。

總體而言，Porteus及其團隊似乎像被困在一個洞穴里的礦工小組，透過一個小小的光洞勇敢地面對著困境，并沒有放棄。

為了擺脫困境，Porteus帶著一些前Graphite Bio成員一起，尤其是科學顧問委員會成員、斯坦福大學教授Maria Grazia Roncarolo博士，作為共同創始人。Roncarolo領導了第一個基于干細胞的腺苷脫氨酶缺乏癥-重度聯合免疫缺陷患者的基因療法試驗，這導致了歐洲委員會的批準。該療法已被授權給GlaxoSmithKline，并以Strimvelis的名義在市場上銷售，成為歐洲第一種商業批準的體外基因療法。除了Roncarolo外，Graphite的CSO Jane Gorgan博士和CTO Jerry Cacia將擔任Kamau的戰略顧問。

Kamau團隊表示，他們正在實施細胞制造的改進，以縮短輸血的時間，并提高移植細胞的基因糾正水平。他們正準備著重新開始，計劃用改進的nula-cel產品治療下一批患者。

然而，KMAU-001和Porteus仍然處于起跑線上，正如上周的事件所示，他們在SCD基因療法領域落后于領先者數年。對于第一位患者仍然存在重要問題。盡管她的生活質量有所提高，自接受治療以來沒有再次經歷疼痛危機（在參加研究之前，她每年報告約五次血管阻塞性事件），但她“尚未達到穩定狀態”。

盡管如此，Porteus已經再次行動，希望SCD患者將受益于Kamau對堅持CRISPR基因藥物領域中另一種治療方法的承諾。

編輯：王洪

排版：李麗