在人體中，許多組織都具有自我修復的能力，但心臟組織卻是例外。一旦心臟受損，如心臟病發作，其組織無法自我修復。多年來，心臟再生一直是心臟研究的前沿領域，科學家們一直在尋找方法，試圖說服心臟肌肉細胞再次進行自我再生。而在這場新的研究中，杜克大學的生物醫學工程師們找到了一種全新的策略，而這個靈感來自于一個不太尋常的地方——癌癥。

這項最新研究發表在《Science Advances》雜志上，題為《BRAF-V600E對工程心肌的細胞周期、新陳代謝和功能的時間依賴性影響》。研究人員利用了一種在黑色素瘤中發現的強大突變，成功地在實驗室心臟組織模型中誘導心肌細胞進行增殖。

杜克大學的生物醫學工程學教授Nenad Bursac博士表示：“成熟的心肌細胞通常不分裂，因此我們認為我們需要一種特別強大的遺傳突變來說服它們進行增殖。MAPK是一個被充分了解的通路，當發生突變時，它在癌癥中引起細胞增殖，這也是我們選擇研究它的原因。”

故事開始于實驗室里，Bursac教授和博士生Nicholas Strash在培養的新生大鼠心臟細胞中進行了研究。通過十多年的努力，實驗室開發出的3D水凝膠環境提供了讓細胞生長和成熟成類似成年心肌組織的線索，其中細胞分裂在自然情況下會停止。

為了誘導心肌細胞再次分裂和生長，研究人員使用了一種攜帶有突變BRAF基因的病毒感染心肌組織。隨后，病毒按照其正常行為將突變基因插入細胞，使其成為細胞DNA的一部分。研究人員隨后引入一種藥物，使突變BRAF基因激活。

工程大鼠心臟組織的兩個橫截面顯示BRAF突變在起作用。右側被BRAF改變的細胞有更多新合成的DNA(綠色)，表明突變正在誘導細胞分裂。

故事的轉折出現了，與皮膚癌類似，一旦激活，突變基因導致心肌細胞進入DNA合成階段，但這也伴隨著一些弊端。

Strash解釋說：“一旦細胞開始進入它們的分裂階段，它們也開始拆解使其在心臟中收縮和泵血的機制。這導致整個組織失去了約70%的收縮力，這相當驚人。其中一個原因是幾乎所有組織中的細胞都被病毒感染。”

然而，隨著力量的喪失，劑量和激活時間的精確控制變得至關重要，這也是在應用于人類患者之前需要克服的障礙。

研究人員將不得不設計一種不同的傳遞系統，以確保基因被傳遞到正確的細胞，并且能夠由臨床醫生完全控制。在啟動心臟組織再生的同時，還需要解決如何在不影響組織強度的情況下啟動心臟組織的再生。

工程心臟組織橫切面的染色成像顯示了肌肉肌節的不同，肌肉肌節是肌肉強烈收縮所必需的結構。與對照組織(左)相比，顯示了預期的肌瘤條紋圖案，表達突變的BRAF基因的組織(右)具有非常混亂的外觀，這可能是導致觀察到的強度喪失的原因之一。

研究人員認為，在細胞復制開始但在大部分心臟組織受影響之前，可能存在一個突變基因活動的時間窗口。或者在細胞增殖后，有機會通過第二種治療方法促使細胞重建被拆除的泵血機制。

展望未來，研究人員計劃研究這種策略在活體動物的心臟中的效果，并將其與實驗室測試結果進行比較。與活體動物一起工作還將更好地了解突變BRAF基因激活引發的其他基因和過程。

Bursac博士表示：“心臟本質上沒有原發性癌癥，這幾乎是獨一無二的。在心臟中引入這種癌癥突變顯然是一種工程結果，不是自然發生的。在培養的組織中研究它是了解這個信號通路在心臟內部所做的工作的一個重要步驟，這可能對再生療法之外的其他方面也有好處。

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh2598

編輯：周敏

排版：李麗