非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常見的慢性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發展可能導致不可逆的肝損傷。高脂血癥（HLP）是NAFLD的主要風險因素。

2024年3月12日，中山大學高國全、周倜及楊霞共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在線發表題為“Elevated Kallistatin promotes the occurrence and progression of non-alcoholic fatty liver disease”的研究論文，該研究旨在闡明Kallistatin（KAL）在介導HLP導致NAFLD過程中的致病因素和潛在機制。共招募了221名健康對照和253名HLP受試者，以及62名健康對照和44名NAFLD受試者。結果顯示，HLP受試者的血漿KAL水平明顯升高，特別是在高三酸甘油酯血癥（HTG）受試者中，并且與肝損傷呈正相關。進一步，NAFLD患者的KAL水平也顯著上調。KAL轉基因小鼠誘導了肝脂肪變性、炎癥和纖維化，并且隨著時間的推移在高脂飲食（HFD）小鼠中加速了炎癥的發展。相反，在高果糖飲食（HFruD）和甲硫氨酸和膽堿缺乏（MCD）飲食誘導的NAFLD大鼠中，KAL基因敲除改善了肝脂肪變性和炎癥。

在機制上，KAL通過LRP6/Gɑs/PKA/GSK3β途徑通過下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和上調kruppel樣因子四（KLF4），從而下調脂肪脂肪酶（ATGL）和比較基因鑒定58（CGI-58）誘導肝脂肪變性和NASH。CGI-58在細胞質中與NF-κB p65結合，減少CGI-58促進p65核轉位和TNFα誘導。與此同時，肝CGI-58過表達逆轉了KAL轉基因小鼠的NASH。此外，游離脂肪酸上調了KAL對甲狀腺激素的抗性。此外，一種三酸甘油酯降低藥物Fenofibrate能通過下調KAL逆轉肝脂肪變性。這些結果表明，KAL的升高在HLP導致NAFLD的發展中起著至關重要的作用，并且可能作為潛在的預防和治療靶點。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也被稱為代謝紊亂相關性脂肪肝病（MASLD），是一種普遍的肝病，其患病率高達25％，其特點是肝細胞中三酸甘油酯（TG）沉積過多，排除了明顯的飲酒和其他損害因素。亞洲的一大部分NAFLD患者并非肥胖；HLP，尤其是HTG，是NAFLD的重要危險因素。此外，據報道，與無NAFLD的相匹配的對照組相比，非肥胖NAFLD患者通常具有更高的血漿TG水平。然而，HLP和NAFLD之間的聯系分子和機制尚不完全清楚。NAFLD是一系列與肝臟相關的疾病的通用術語，包括肝脂肪變性、NASH和肝硬化。TG合成與清除之間的不平衡會導致肝脂肪變性。肝脂肪變性通常是自限性和可逆的，但部分可能發展成為NASH，這將導致肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌等不可逆的肝臟損傷。此外，NASH還會引起非肝臟相關的不良結果，如心血管疾病和惡性腫瘤。然而，目前尚無批準的NASH治療藥物。對肝脂肪變性向NASH和纖維化發展的病因知識仍然不完整。目前，慢性肝臟炎癥被認為是NASH的主要原因，NF-κB/TNFα信號通路是NAFLD慢性炎癥發展中的一個重要炎癥信號通路。

模式機理圖（圖片源自Signal Transduction and Targeted Therapy）KAL，由SERPINA4編碼，是主要表達在肝細胞中的分泌蛋白。糖尿病患者外周血中的KAL水平明顯升高，并與TG呈正相關。KAL可以激活核因子κB（NF-κB）信號通路，導致糖尿病傷口組織的炎癥。然而，脂質代謝紊亂、KAL和NAFLD之間的關系仍然不清楚。血漿蛋白組學的生物信息學分析還揭示了其他幾種顯著上調的蛋白質，IGHV4-4（免疫球蛋白重鏈可變區4-4）、LAMB1（層粘蛋白亞單位β1）和VNN1（Vanin 1）。LAMB1是一種細胞外基質糖蛋白，主要與細胞黏附和遷移有關；VNN1也是一種主要表達在肝細胞中的分泌蛋白，然而，已有報道稱VNN1的敲除可以促進禁食狀態下肝臟TG的積累，這表明升高的VNN1可能不是NAFLD的誘發因素。因此，作者選擇SERPINA4（KAL）進行進一步研究。本研究旨在闡明KAL在NAFLD發生和發展中的作用，以及HLP和NAFLD之間的中介作用。該研究首次證明血清KAL在NAFLD中增加，并且作為肝脂肪變性和炎癥的強效起始物，促進HFD小鼠從脂肪變性進展到NASH。相反，Serpina4?/?單獨對脂質代謝和肝損傷沒有影響，但在HFruD和MCD誘導的NAFLD大鼠中改善了肝脂肪變性和炎癥。在機制上，KAL通過下調ATGL和CGI-58通過LRP6/Gɑs/PKA/GSK3β途徑誘導肝脂肪變性和NASH。因此，減少CGI-58激活了NF-κB/TNFα信號通路。這些數據表明，KAL是介導NAFLD發生和發展的關鍵調控分子。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01781-9