癌癥免疫療法已經(jīng)改變了治療的可能性，但其有效性在患者之間存在顯著差異，表明存在其他免疫逃逸途徑。

2024年4月12日，復(fù)旦大學(xué)許杰團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)ITPRIPL1作為CD3ε的抑制配體，其表達(dá)抑制腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞。

ITPRIPL1胞外結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞CD3ε的結(jié)合顯著降低了鈣內(nèi)流和ZAP70磷酸化，阻礙了T細(xì)胞的初始活化。在各種實(shí)體瘤類型的小鼠模型中，使用針對(duì)ITPRIPL1的中和抗體治療可抑制腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。以犬ITPRIPL1為靶點(diǎn)的抗體對(duì)寵物臨床中自然發(fā)生的腫瘤具有顯著的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ITPRIPL1(或CD3L1, CD3ε配體1)在關(guān)鍵的“信號(hào)一”階段阻礙T細(xì)胞激活的作用。這一發(fā)現(xiàn)將ITPRIPL1定位為針對(duì)多種腫瘤類型的有希望的治療靶點(diǎn)。

免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)的出現(xiàn)顯著地重塑了臨床腫瘤學(xué)的景觀。特別是，抗PD-L1 /PD-1治療作為一種流行的免疫治療方式，在多種惡性腫瘤中獲得了顯著的成功。然而，相當(dāng)一部分患者對(duì)現(xiàn)有的免疫療法繼續(xù)表現(xiàn)出耐藥性或有限的反應(yīng)性，這是一個(gè)持續(xù)的臨床挑戰(zhàn)在腫瘤微環(huán)境(TME)中，復(fù)雜的因素被認(rèn)為與免疫反應(yīng)的衰減有關(guān)。值得注意的是，T細(xì)胞的功能障礙可能會(huì)顯著阻礙免疫治療的療效，盡管其確切的潛在機(jī)制尚不清楚。廣泛的努力正在進(jìn)行中，以解決與腫瘤特異性T細(xì)胞毒性相關(guān)的障礙。T細(xì)胞受體(TCR)-CD3復(fù)合物在T細(xì)胞應(yīng)答啟動(dòng)中起核心作用，由α/β或γ/δ異源二聚體(TCR)、CD3ε/CD3γ異源二聚體、CD3ε/CD3δ異源二聚體和CD3ζ同源二聚體組裝而成。值得注意的是，在這個(gè)8個(gè)亞基復(fù)合物中，CD3ε貢獻(xiàn)了兩個(gè)相同的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECDs)，并代表了幾個(gè)抗體克隆(包括OKT3和UCHT1)的靶標(biāo)，它們具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的能力。先前的研究主要集中在主要組織相容性復(fù)合體(MHC)肽作為TCR-CD3復(fù)合體的激活配體，從這些研究中獲得的見(jiàn)解在塑造腫瘤疫苗，TCR-T和其他免疫療法的發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，在先前的報(bào)道中，明顯缺乏對(duì)該復(fù)合物具有抑制能力的天然配體的信息。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell）ITPRIPL1是一種功能未知的I型膜蛋白，在各種人類癌癥中表現(xiàn)出正常的睪丸富集表達(dá)和廣泛的過(guò)表達(dá)。ITPRIPL1具有獨(dú)特的ECD，在PD-L1低表達(dá)或無(wú)表達(dá)的腫瘤中尤其普遍。該研究深入探究了ITPRIPL1通過(guò)CD3ε抑制T細(xì)胞活化的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)Nck/ ZAP70是參與信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子。結(jié)合開(kāi)發(fā)的抗itpripl1單克隆抗體，以及ITPRIPL1-CD3ε-NckZAP70-ERK/NF-kB調(diào)控的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化等可能成為有希望的藥物靶點(diǎn)。該研究已經(jīng)提供了在各種臨床前模型中使用人源化中和ITPRIPL1單克隆抗體作為抗腫瘤藥物的原理證明數(shù)據(jù)。因此，有理由提出靶向ITPRIPL1可能是高水平表達(dá)ITPRIPL1腫瘤患者的有益臨床選擇。原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00310-6