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抗生素的研發，終于邁入了新時代。

今天，由伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校Paul J. Hergenrother領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》上發表一項重磅研究成果[1]。

他們在前人的工作基礎上，開發了一種全新的抗生素——lolamicin。與傳統抗生素相比，lolamicin專殺革蘭氏陰性病原菌，對革蘭氏陰性共生菌和革蘭氏陽性菌沒有殺傷活性；更神奇的是，lolamicin竟然不會導致腸道菌群紊亂，要知道這可是所有抗生素的通病。

基于以上各種特征，《自然》雜志同期配發的評論文章稱lolamicin為“智能”抗生素[2]。Hergenrother也認為，他們開啟了下一代抗生素研發理念：特異性殺死一類病原菌而不損害有益健康的腸道菌群[3]。

論文首頁截圖

抗生素為人類的健康立下了汗馬功勞。

近年來，隨著科學家對人體共生微生物的深入研究，腸道菌群微生態對人體健康的重要性越來越被重視。因此，抗生素破壞腸道菌群健康狀態的一面也逐漸被重視。

目前，臨床使用的主要抗生素可以簡單地分成兩大類：可以殺死革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的廣譜抗生素，以及僅殺死革蘭氏陽性菌的抗生素。不過，無論是上述哪一大類抗生素，它們都對腸道共生菌有害，會引起腸道菌群失調。

至于專殺革蘭氏陰性菌的抗生素，目前投入臨床使用的極少。即使是罕見的幾個革蘭氏陰性菌抗生素，它們對腸道共生菌也有殺傷活性，畢竟革蘭氏陰性細菌在所有腸道微生物中占比在47%左右。此外，Hergenrother團隊還注意到，美國FDA已經有50多年沒有批準過針對革蘭氏陰性菌的抗生素了。

Paul J. Hergenrother（左二大高個）和他的團隊成員（圖源：伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校）

在上述背景之下，Hergenrother和他的同事們想開發一款只殺革蘭氏陰性致病菌，不傷有益菌的抗生素。

他們把切入點定在負責革蘭氏陰性菌內外膜之間脂蛋白轉運的Lol系統上。Lol系統是革蘭氏陰性菌專有的，而且在革蘭氏陰性多重耐藥超級致病菌（肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬細菌）中是保守的。

有意思的是，這些“毒王”的Lol系統與在人體內共生的革蘭氏陰性菌同源性很低。這就給了Hergenrother團隊一個開發雙重選擇性抗生素的機會。好消息是，他們不用重頭開始，因為早在2015年就有科學家篩選到了兩個靶向Lol系統的抑制劑（化合物1和化合物2）[4]。遺憾的是，那兩個抑制劑因為多種原因無法成藥。

Hergenrother和他的同事在觀察2015年篩選到的兩個藥物的結構之后，發現這倆藥物有個共同的支架結構，于是他們圍繞這個支架開始了不斷地迭代調整，最終得到了lolamicin。

lolamicin誕生過程

初步研究結果顯示，lolamicin對實驗室里的多種革蘭氏陰性致病菌都有明顯的活性，而且對一系列革蘭氏陽性需氧病原菌，以及一系列革蘭氏陽性和革蘭氏陰性厭氧共生菌沒有活性；對哺乳動物細胞系和紅細胞的毒性也非常小。

在對具備多重耐藥特性的大腸桿菌開展的藥敏研究中，他們發現濃度為1-2μg/ml的lolamicin能殺死50%的細菌，4μg/ml時能殺死90%的細菌，8μg/ml時能殺死所有細菌，效果遠遠優于化合物1。

lolamicin對不同菌株的殺傷活性

從作用機制上看，電鏡成像結果顯示，lolamicin是通過直接占據脂蛋白結合位點，競爭性地抑制了脂蛋白的轉運。

緊接著，Hergenrother團隊測試了lolamicin在體內的效果。基于幾種耐藥革蘭氏陰性致病菌的研究表明，lolamicin的口服生物利用度很高，在體內有良好的抗菌活性，可大幅提升感染小鼠的存活率。

lolamicin的體內活性

在研究的最后，Hergenrother團隊探索了口服lolamicin對腸道微生物生態的影響。

通過與空白對照、阿莫西林（廣譜抗生素）和克林霉素（針對革蘭氏陽性菌）的比較，他們發現lolamicin處理不會導致任何菌株的占比發生重大變化，也不會影響腸道菌群的多樣性。

此外，他們還探索了抗生素治療之后的艱難梭菌繼發性感染問題。結果顯示，阿莫西林和克林霉素治療后，都會出現艱難梭菌大爆發，而lolamicin治療之后則不會。要知道，艱難梭菌繼發性感染也是目前臨床上正在使用抗生素的通病。

lolamicin不會給腸道菌群造成巨大擾動

總的來說，Hergenrother團隊成功篩選到了一種具備雙重選擇性的抗生素：專殺革蘭氏陽性病原菌，而不傷害腸道共生菌生態。這一發現也為新一代抗生素的研發指明了方向。

需要指出的是，目前關于這個抗生素的研究仍處于小鼠階段，在小鼠身上的成功是否能在人身上復制，還需要科學家進一步去驗證。

不過，無論如何，Hergenrother團隊證實的這個抗生素開發概念，應該是未來抗生素研發的大方向，畢竟腸道菌群影響人類健康的觀念已經深入人心。

參考文獻：

[1].Mu?oz, K.A., Ulrich, R.J., Vasan, A.K. et al. A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature (2024). doi:10.1038/s41586-024-07502-0

[2].https://www.nature.com/articles/d41586-024-01566-8

[3].https://news.illinois.edu/view/6367/668002791

[4].Nayar AS, Dougherty TJ, Ferguson KE, et al. Novel antibacterial targets and compounds revealed by a high-throughput cell wall reporter assay. J Bacteriol. 2015;197(10):1726-1734. doi:10.1128/JB.02552-14

本文作者丨BioTalker