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今日，《科學》雜志發表的一項新研究，為我們帶來了一種阿爾茨海默病（AD）治療的全新思路。與此前諸多新藥研發思路不同，這種療法靶向的并非β淀粉樣蛋白（Aβ）或tau蛋白這兩種AD的關鍵病理蛋白，而是瞄準了更基礎的神經元鈣穩態。

論文題圖

在包括AD在內的各種癡呆癥中，鈣離子紊亂都表現出了重要的病理地位。在疾病的臨床前階段，鈣離子紊亂已經持續發生，并直接導致了突觸喪失，這是神經元死亡和記憶障礙發生前的關鍵病理事件。在家族性和特發性AD患者中，都觀察到了細胞質鈣離子濃度的持續升高。

尤其值得關注的是，鈣離子紊亂與AD病理二者之間還存在惡性循環。病變神經元中胞內鈣離子濃度升高會促進AD病理，包括病理Aβ和tau蛋白的產生；另一方面，AD病理又會引起胞內鈣離子濃度升高，觸發神經退行性變，最終導致神經元死亡。

不過，干預鈣離子信號并不是件容易的事，鈣離子信號在病生理中影響極其廣泛，精準地調節AD病理觸發的異常鈣信號頗有難度。

為此，研究者設計了一種基于細胞的藥物篩選方法，在人神經母細胞瘤中穩定表達額顳葉癡呆（FTD）相關突變P301L，誘導tau蛋白過度磷酸化和聚集，并導致細胞大量死亡。此前有研究證實，在該模型中，細胞毒性與胞內鈣離子濃度升高有關，降低胞內鈣離子濃度可以及有效逆轉細胞死亡。

使用該模型對調控鈣離子的化合物文庫進行篩選和多輪結構優化，研究者們得出了一系列有共同支架結構的化合物，命名為ReS19-T。

使用有神經毒性的Aβ寡聚體（ADDL）處理大鼠神經元，ReS19-T（圖中REM127即其中一種）可有效恢復神經元樹突棘密度，并避免了ADDL誘導的神經元死亡。

ReS19-T可抵消Aβ的細胞毒性

經鑒定，ReS19-T主要作用靶點為隔膜蛋白6（septin6，SEPT6），與SEPT11也有較弱的相互作用。隔膜蛋白是一組GTP結合蛋白，參與細胞骨架、物質轉運等等一系列細胞生理活動。

隔膜蛋白是鈣庫操縱通道（SOCC）的關鍵調節因子。研究者發現，疾病條件下，病理性tau蛋白會破壞隔膜蛋白組裝、異常激活SOCC，導致細胞內鈣水平的長期上升和后續的病生理事件。

ReS19-T則像“膠水”，黏合了一團散沙的隔膜蛋白，恢復其正常功能。對非病理條件下的SOCC則沒有影響。

ReS19-T協助隔膜蛋白正常組裝

ReS19-T能夠有效治療APP-Ln小鼠的空間記憶缺陷、恢復了海馬長時程增強和大腦正常振蕩活動。

用REM127治療雙基因突變AD小鼠APP-Ln:PS1(A246E)，治療3個月后，可見小鼠新皮層和海馬下托中Aβ斑塊聚集減少了55%-60%。AD相關的小膠質細胞炎癥也減少了。

在另外一種Aβ病理為主的AD模式小鼠APP-SAA小鼠中，REM127也取得了類似的治療效果。

Aβ斑塊顯著減少

在tauP301S小鼠中，ReS19-T治療能夠顯著降低小鼠腦脊液中tau蛋白的濃度和皮層中磷酸化tau蛋白的水平。

可見，ReS19-T對AD的兩大主要病理都能起效。

令人期待的是，這一機制并不僅存在于AD中。在帕金森病、FTD等多種神經退行性疾病中，都觀察到了不同亞型隔膜蛋白的表達紊亂和定位錯誤，這意味著調控鈣離子穩態或許能夠成為神經退行性疾病治療的通解。

ReS19-T的臨床試驗2020年就已經啟動，并在1期試驗中表現出了不錯的安全性，2a期試驗具體結果暫未公布，讓我們期待一下后續的結果吧。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6260

[2]https://flanders.bio/en/news/remynd-announces-publication-in-science-of-novel-drug-target

本文作者丨代絲雨