我們常說：吸煙有害健康。在我們以往的認知里，吸煙能夠增加多種疾病的風險，煙草危害是嚴重的公共衛生問題之一，煙草中的尼古丁等有害物質，已成為致癌和引發、惡化多種疾病的罪魁禍首。

但是我們現實生活中有不少“癮君子”，煙齡長達數十年卻依舊長壽，這是為什么呢？

近日，一項來自美國和上海交大研究團隊的聯合研究表明，煙齡長的人群肺細胞中體細胞突變率反而降低，即存在更強大的DNA修復能力，保護自己免受肺癌的侵害。該研究題為“Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking”，發表在 Nature Genetics 雜志。

80-90% 的終身吸煙者從未患上肺癌

肺癌是所有癌癥死亡的主要原因，與吸煙密切相關。香煙中的化學致癌物，如多環芳烴 (PAH)，會引起 DNA 損傷，從而導致致癌突變。據報道，70% 的吸煙相關死亡發生在高齡人群中，80-90% 的終身吸煙者從未患上肺癌。

盡管吸煙者肺癌的腫瘤細胞通常含有數以萬計從干細胞/祖細胞遺傳下來并在腫瘤進展過程中積累的體細胞突變 ，但正常人近端支氣管基底細胞 (PBBC) 中體細胞突變的情況卻很少被研究。為了定量評估衰老和吸煙劑量對突變負荷的影響，需要對由不同年齡的從不吸煙者和一生吸煙劑量范圍廣泛的吸煙者組成的更大隊列進行系統分析。

研究人員開發了精確的方法來定量分析單個細胞中的突變，利用這種方法從 14 名年齡在 11-86 歲之間的從不吸煙者和 19 名年齡在 44-81 歲的吸煙者中生成了正常人類支氣管上皮的單細胞全基因組體細胞突變譜，從而能夠定量分析單個支氣管上皮細胞因年齡增長和終生接觸煙草煙霧而產生的突變負擔，以剖析這兩個關鍵致癌因素的各自影響。

從不吸煙者肺細胞中的突變積累隨年齡增長而變化

為了描述突變譜，研究人員在支氣管鏡檢查過程中從總共 31 名參與者身上獲取了 PBBC。參與者包括 12 名無吸煙史的成年人（從不吸煙者）和 19 名吸煙者，其中包括 7 名前吸煙者和 12 名當前吸煙者。在 19 名吸煙者中，14 名被診斷出患有肺癌，而只有 1 名從不吸煙者是肺癌患者。對于每位參與者，從冷凍的 PBBC 顆粒中分離出細胞核，并確定 3 至 8 個單個細胞核的突變頻率和光譜。

為了研究 PBBC 中的突變頻率與年齡的關系，對從不吸煙者的單個 PBBC 細胞核中的體細胞突變進行了定量分析。然而，在衰老過程中，PBBCs中的突變積累率約為肝細胞的一半，與人類B淋巴細胞的觀察結果大致相似。

吸煙者 PBBC 的突變頻率

與從不吸煙者類似，吸煙者細胞的突變頻率隨著年齡的增長而增加。重要的是，研究者觀察到了一個有意思的現象——隨著平均每年吸煙包數的增加，肺癌相關的DNA突變也隨之線性增加；但當吸煙的包數達到每年23包之后，突變頻率保持不變。

總結

癌癥風險隨著年齡的增長而呈指數增加，這可能是由于體細胞中突變的積累，隨后體細胞會經過一輪又一輪的選擇和進一步的突變。

研究中最有趣的發現可能是觀察到吸煙者突變頻率的劑量依賴性在 23 包年左右趨于平穩，重度吸煙者的突變負擔與輕度吸煙者的突變負擔并沒有顯著差異。這種現象與癌癥發病率無關，因為癌癥患者的突變頻率與無癌患者的突變頻率并沒有顯著差異。

總之，研究觀察到重度吸煙者的突變頻率趨于平穩，這強烈表明存在通過減少突變來降低肺癌風險的內在因素，例如通過提高 DNA 修復準確性或通過優化煙草煙霧解毒來減少 DNA 損傷。這項研究為進一步評估這些調節正常支氣管細胞突變易感性的內在肺癌風險因素的性質提供了合理的基礎。

來源：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01035-w#Abs1

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