微衛星穩定型(MSS)結直腸癌(CRCs)通常對抗程序性死亡-1 (PD-1)治療具有耐藥性。

2024年9月19日，香港中文大學于君團隊在Cancer Cell（IF=48.8）在線發表題為“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究論文，該研究表明具核梭桿菌可以促進微衛星穩定型結直腸癌抗PD-1治療。該研究發現一種CRC病原體，具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)，矛盾地使MSS CRC對抗PD-1敏感。與Fn含量低的MSS結直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)相比，來自Fn含量高的MSS結直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)給攜帶MSS結直腸癌的無菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性。

在攜帶MSS結直腸癌的小鼠同種異體移植物和CD34+人源化小鼠中，單Fn給藥也增強了抗PD-1的功效。在機制上，腫瘤內Fn產生豐富的丁酸，抑制CD8+ T細胞中的組蛋白去乙?；?HDAC) 3/8，誘導Tbx21啟動子H3K27乙酰化和表達。TBX21通過轉錄抑制PD-1，緩解CD8+ T細胞衰竭，促進效應細胞功能。敲除Fn中產生丁酸的基因可消除其抗PD-1增強作用，從而支持這一觀點。在MSS CRC患者中，高腫瘤內Fn預示著對抗PD-1治療的有利反應，表明Fn是MSS CRC免疫治療反應的潛在生物標志物。

免疫檢查點阻斷(ICB)療法已成為最有前途的癌癥治療策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)，已被批準作為微衛星不穩定性(MSI)結直腸癌(CRC)亞組患者的一線治療藥物。然而，85%的CRC患者是微衛星穩定型(MSS)，由于反應性不一致，不適合接受ICB治療。對可能對ICB治療有反應的MSS結直腸癌患者進行分層仍然具有挑戰性，并且迫切需要提高其療效。腸道菌群對宿主的免疫系統有深遠的影響因此，腸道微生物群組成在不同類型癌癥的ICB治療反應中起著至關重要的作用，以及ICB治療相關的副作用，這并不奇怪腸道菌群的操作，如來自應答患者的糞便菌群移植(FMT)，已被證明可以逆轉黑素瘤中ICB治療的耐藥性。然而，驅動ICB反應的腸道微生物仍然知之甚少。Fn是一種革蘭氏陰性厭氧菌，被認為是CRC的致病病原體。Fn在CRC中富集，其豐度與腫瘤進展呈正相關。值得注意的是，一項涉及1041例CRC患者的研究表明，Fn豐度與MSI CRC的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)呈負相關，而與MSS CRC的TILs呈正相關，表明Fn對CRC腫瘤免疫微環境（TIME）產生不同的影響。到目前為止，Fn是否以及如何在MSS CRC的背景下調節ICB治療反應在很大程度上尚未被探索。

微衛星穩定型(MSS)結直腸癌(CRCs)通常對抗程序性死亡-1 (PD-1)治療具有耐藥性。

2024年9月19日，香港中文大學于君團隊在Cancer Cell（IF=48.8）在線發表題為“Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer”的研究論文，該研究表明具核梭桿菌可以促進微衛星穩定型結直腸癌抗PD-1治療。該研究發現一種CRC病原體，具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)，矛盾地使MSS CRC對抗PD-1敏感。與Fn含量低的MSS結直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)相比，來自Fn含量高的MSS結直腸癌患者的糞便微生物群移植(FMT)給攜帶MSS結直腸癌的無菌小鼠提供了抗PD-1的敏感性。

在攜帶MSS結直腸癌的小鼠同種異體移植物和CD34+人源化小鼠中，單Fn給藥也增強了抗PD-1的功效。在機制上，腫瘤內Fn產生豐富的丁酸，抑制CD8+ T細胞中的組蛋白去乙酰化酶(HDAC) 3/8，誘導Tbx21啟動子H3K27乙?；捅磉_。TBX21通過轉錄抑制PD-1，緩解CD8+ T細胞衰竭，促進效應細胞功能。敲除Fn中產生丁酸的基因可消除其抗PD-1增強作用，從而支持這一觀點。在MSS CRC患者中，高腫瘤內Fn預示著對抗PD-1治療的有利反應，表明Fn是MSS CRC免疫治療反應的潛在生物標志物。

免疫檢查點阻斷(ICB)療法已成為最有前途的癌癥治療策略之一Pembrolizumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)，已被批準作為微衛星不穩定性(MSI)結直腸癌(CRC)亞組患者的一線治療藥物。然而，85%的CRC患者是微衛星穩定型(MSS)，由于反應性不一致，不適合接受ICB治療。對可能對ICB治療有反應的MSS結直腸癌患者進行分層仍然具有挑戰性，并且迫切需要提高其療效。腸道菌群對宿主的免疫系統有深遠的影響因此，腸道微生物群組成在不同類型癌癥的ICB治療反應中起著至關重要的作用，以及ICB治療相關的副作用，這并不奇怪腸道菌群的操作，如來自應答患者的糞便菌群移植(FMT)，已被證明可以逆轉黑素瘤中ICB治療的耐藥性。然而，驅動ICB反應的腸道微生物仍然知之甚少。Fn是一種革蘭氏陰

機理模式圖（圖源自Cancer Cell ）在這里，作者破譯了Fn在MSS CRC中調節抗PD-1單克隆抗體(mAb)免疫治療反應的潛在功能及其潛在的分子機制。在MSS CRC患者中Fn豐度與PD-1表達呈負相關。在MSS CRC人源化小鼠模型中，Fn通過抑制CD8+ T細胞在時間上的衰竭來提高抗PD-1治療效果。在無菌的人源化小鼠中，Fn單定殖重現了這種效果。在機制上，Fn衍生的代謝物丁酸作為組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，在Tbx21啟動子處增加H3K27ac，從而激活Tbx21信號傳導，抑制PD-1表達和CD8+ TIL衰竭。而丁酸鹽生物合成中Fn缺失的突變體對CD8+ TILs和抗PD-1的效果沒有產生類似的影響。因此，該研究結果確定了Fn在MSS結直腸癌對抗PD-1治療的敏感性中的作用，以及預測結直腸癌抗PD-1療效的生物標志物。

參考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00318-0